Алимта 500 мг

АЛИМТА 500 мг инструкция

Порошок для приготовления концентрата раствора для инфузий
Пеметрексед

Что такое Алимта и как она используется?

Алимта - это лекарство, используемое для лечения симптомов мезотелиомы и плоскоклеточного рака легких. Алимта может использоваться отдельно или с другими лекарствами.

Алимта относится к классу препаратов под названием Антинеопластик, Антиметаболит.

ALIMTA применяют:

• в сочетании с пембролизумабом и платиновой химиотерапиями, для первичного лечения пациентов с метастатическими несквозными NSCLC, без геномных аберраций опухоли EGFR или ALK.
• в сочетании с цисплатином для первичного лечения пациентов с локально развитым или метастатическим, неплоским, немелкоклеточным раком легких (NSCLC).
• как единое средство для поддерживающего лечения пациентов с локально развитым или метастатическим, неквадным NSCLC, заболевание которых не прогрессировало после четырех циклов химиотерапии первой линии на основе платины.
• как единое средство для лечения пациентов с рецидивирующими, метастатическими несквощными, NSCLC после предварительной химиотерапии.

Неизвестно, безопасна ли и эффективна ли Алимта у детей.

Области применения

• злокачественная мезотелиома плевральная
  • в сочетании с цисплатином для лечения химиотических больных с неработоспособной злокачественной плевральной мезотелиомой
• немелкоклеточный рак легких
  • в сочетании с цисплатином, показанным для лечения первой линии пациентов с локально развитым или метастатическим немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно пластинчатой эпителиальной гистологии
  • Монотерапия
    • Поддерживающая терапия при локально продвинутом или метастатическом немелкоклеточном раке легких, за исключением преобладающей эпителиальной гистологии пластин у пациентов, заболевание которых не сразу прогрессирует после химиотерапии на основе платины.
    • Лечение в терапии второй линии пациентов с локально развитым или метастатическим немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно пластинчатой эпителиальной гистологии

Каковы возможные побочные эффекты Алимты?

Алимта может вызвать серьезные побочные эффекты, в том числе:

• улья,
• затрудненное дыхание,
• отек лица, губ, языка или горла,
• практически или вообще не мочеиспускания,
• новый или ухудшающийся кашель,
• лихорадка,
• затрудненное дыхание,
• отек, покраснение или волдырь кожи, которая в прошлом лечилась радиацией,
• озноб,
• усталость,
• язвы во рту,
• кожные язвы,
• легкие синяки,
• необычное кровотечение,
• бледная кожа,
• холодные руки и ноги,
• одышка, и
• легкомыслие

Наиболее распространенные побочные эффекты Алимты включают в себя:

• усталость,
• одышка,
• потеря аппетита,
• потеря веса,
• тошнота,
• рвота,
• диарея и
• запор

ALIMTA (пеметрекс для инъекций) является фолиатным аналоговым метаболическим ингибитором. Препаратное вещество, пеметрексированный дизодиумный гептагидрат, имеет химическое название L-глутаминовая кислота, N-[4-[2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5ил)этил]бензоил]-, соль дизодия, гептагидрат с молекулярной формулой C20H19N5Na2O6•7H2O и молекулярной массой 597,49. Структурная формула выглядит следующим образом:

ALIMTA - это стерильный бело-светло-желтый или зелено-желтый лиофилизированный порошок в однодозовых флаконах, который должен быть восстановлен для внутривенного настоя. Каждый 100 мг флакона ALIMTA содержит 100 мг пеметрекса (эквивалентно 139,8 мг пеметрексированного гептагидрата дизодия) и 106 мг маннитола. Каждый флакон ALIMTA объемом 500 мг содержит 500 мг пеметрекса (эквивалентно 699 мг пеметрексированного дизодиума гептагидрата) и 500 мг маннитола. Для регулировки рН могли быть добавлены соляная кислота и/или гидроксид натрия.

Ограничения использования

ALIMTA не показан для лечения пациентов с плоскоклеточным, немелкоклеточным раком легких [см. Клинические исследования].

Мезотелиома

ALIMTA показана в сочетании с цисплатином для первоначального лечения пациентов со злокачественной плевральной мезотелиомой, болезнь которых не поддается ресекторию или которые иным образом не являются кандидатами на лечебную операцию.

Рекомендуемая дозировка для неполого NSCLC

• Рекомендуемая доза ALIMTA при назначении с помощью пембролизумаба и платиновой химиотерапии для начального лечения метастатического неплоистого NSCLC у пациентов с клиренсом креатинина (рассчитанным уравнением Коккрофта-Го) 45 мл/мин или выше составляет 500 мг/м2 в качестве внутривенной инфузии в течение 10 минут, дминированной после пембролизумаба и до карбоплатина или цисплатина на первый день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов. После завершения терапии на основе платины лечение ALIMTA с помощью пембролизумаба или без него назначается до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пожалуйста, ознакомьтесь с полной информацией о назначении пембролизумаба и карбоплатина или цисплатина.
• Рекомендуемая доза ALIMTA при введении цисплатином для начального лечения локально продвинутого или метастатического неплоскостного NSCLC у пациентов с клиренсом креатинина (рассчитанным уравнением Коккрофта-Го) 45 мл/мин или более, составляет 500 мг/м2 в качестве внутривенной инфузии в течение 10 минут, введенной до цисплатина на 1 день каждого 21-дневного цикла в течение до шести циклов в отсутствие прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Рекомендуемая доза ALIMTA для поддерживающей терапии неквамного NSCLC у пациентов с клиренсом креатинина (рассчитанным по уравнению Коккрофта-Го) 45 мл/мин или выше составляет 500 мг/м2 в качестве внутривенной инфузии в течение 10 минут на первый день каждого 21-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности после четырех циклов химиотерапии первой линии на основе платины.
• Рекомендуемая доза ALIMTA для лечения рецидивирующего несквозрастного NSCLC у пациентов с клиренсом креатинина (рассчитанной уравнением Коккрофта-Го) 45 мл/мин или более составляет 500 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут на 1-й день каждого 21-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для мезотелиомы

• Рекомендуемая доза ALIMTA при введении цисплатином у пациентов с клиренсом креатинина (рассчитанным уравнением Коккрофта-Го) 45 мл/мин или более составляет 500 мг/м2 в качестве внутривенной инфузии в течение 10 минут на 1-й день каждого 21-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Нарушение почек

• Рекомендации по дозированию ALIMTA предоставляются пациентам с клиренсом креатинина (рассчитан уравнением Коккрофта-Гата) 45 мл/мин или более [см. Рекомендуемая дозировка для неплоских NSCLC и Рекомендуемая дозировка для мезотелиомы]. Не рекомендуется доза для пациентов, клиренс креатинина которых составляет менее 45 мл/мин [см. Использование в конкретных группах населения].

Прелекарственные и сопутствующие лекарства для смягчения токсичности

Добавки витаминов

• Запустите фолиевую кислоту от 400 мкг до 1000 мкг перорально один раз в день, начиная с 7 дней до первой дозы ALIMTA и продолжая до 21 дня после последней дозы ALIMTA [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ].
• Вводить витамин В12, 1 мг внутримышечно, за 1 неделю до первой дозы ALIMTA и каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина В12 могут быть в тот же день, что и лечение ALIMTA [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ]. Не заменяйте внутримышечный витамин В12 для полости рта.

Кортикостероиды

• Вводить дексаметазон 4 мг перорально два раза в день в течение трех дней подряд, начиная с дня до каждого введения ALIMTA.

Изменение дозирования ибупрофена у пациентов с легкими до умерительными нарушениями почек, получающих ALIMTA

У пациентов с клиренсами креатинина от 45 мл/мин до 79 мл/мин измените введение ибупрофена следующим образом [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРИНЯТИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОТ и КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ]:

• Избегайте введения ибупрофена в течение 2 дней до, дня и 2 дней после введения ALIMTA.
• Чаще отслеживайте пациентов на предмет миелосупрессии, почечной и желудочно-кишечной токсичности, если невозможно избежать сопутствующего введения ибупрофена.

Изменения дозировки для неблагоприятных реакций

Получите полный подсчет крови на 1, 8 и 15 дни каждого цикла. Оцените клиренс креатинина перед каждым циклом. Не вводить ALIMTA, если клиренс креатинина составляет менее 45 мл/мин.

Отложить начало следующего цикла ALIMTA до:

• восстановление негематологической токсичности до 0-2 класса,
• абсолютное количество нейтрофилов (ANC) составляет 1500 клеток/мм3 или выше, и
• количество тромбоцитов составляет 100 000 ячеек/мм3 или выше.

После восстановления измените дозировку ALIMTA в следующем цикле, как указано в таблице 1.

Для получения информации о дози-дозациплатине, карбоплатине или пембролизумабе обратитесь к информации об их назначении.

Таблица 1: Рекомендуемые изменения дозировки для неблагоприятных реакцийa

Токсичность в последнем цикле лечения	Изменение дозы ALIMTA для следующего цикла
Миелосупрессивная токсичность [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ]
АНК менее 500/мм3 и тромбоциты больше или равны 50 000/мм3 ИЛИ количество тромбоцитов менее 50 000/мм3 без кровотечения.	75% от предыдущей дозы
Количество тромбоцитов менее 50 000/мм3 при кровотечениях	50% от предыдущей дозы
Повторяющаяся миелосупрессия 3 или 4 степени после 2 снижения дозы	Прекращение
Негематологическая токсичность
Любые токсичности 3 или 4 степени, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕ мукозита или неврологической токсичности ИЛИ диареи, требующей госпитализации	75% от предыдущей дозы
Слизистый мукозит 3 или 4 степени	50% от предыдущей дозы
Токсичность почек [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ]	Удерживайте до тех пор, пока клиренс креатинина не достигнет 45 мл/мин или больше
Неврологическая токсичность 3 или 4 степени	Постоянное прекращение
Повторяющаяся негематологическая токсичность 3 или 4 степени после снижения 2 доз	Постоянное прекращение
Тяжелая и угрожающая жизни токсичность кожи [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ]	Постоянное прекращение
Интерстициальный пневмонит [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ]	Постоянное прекращение
Национальное онкологическое учреждение Общие критерии токсичности для неблагоприятных событий версии 2 (NCI CTCAE v2).

Подготовка к администрированию

• ALIMTA - это цитотоксический препарат. Следуйте применимым специальным процедурам обработки и удаления.1
• Рассчитайте дозу ALIMTA и определите количество необходимых флаконов.
• Восстановить ALIMTA для достижения концентрации 25 мг/мл следующим образом:
  • Восстановить каждый флакон 100 мг с 4,2 мл из 0,9% введения хлорида натрия, USP (без консервантов)
  • Восстановите каждый флакон 500 мг с 20 мл из 0,9% инъекции хлорида натрия, USP (без консервантов)
  • Не используйте кальцийсодержащие растворы для восстановления.
• Аккуратно закручивайте каждый флакон до полного растворения порошка. Полученное решение прозрачно и варьируется по цвету от бесцветного до желтого или зелено-желтого. ДАЛЬНЕЙШЕ РАЗДЕЛЕНИЕ ТРЕБУЕТСЯ перед администрированием.
• Хранить восстановленный, не содержащий консервантов продукт в охлажденных условиях [2-8°C (36-46°F)] в течение не более 24 часов с момента восстановления. Выбросьте флакон через 24 часа.
• Проверяйте восстановленный продукт визуально на предмет твердых частиц и обесцвечивания до дальнейшего разбавления. Если наблюдается твердые частицы, отбросьте флакон.
• Извлечьте расчетную дозу ALIMTA из флакона ( флаконов) и отбросьте флакон с любой неиспользованной частью.
• Дальнейшее разбавьте ALIMTA с помощью 0,9% введения хлорида натрия (без консервантов), чтобы достичь общего объема 100 мл для внутривенной инфузии.
• Хранить разбавленный, восстановленный продукт в охлажденных условиях [2-8°C (36-46°F)] в течение не более 24 часов с момента восстановления. Сбросьте через 24 часа.

КАК ПРЕДОСТАВЛЕНО

Формы и силы дозировки

Для инъекций: 100 мг или 500 мг пеметрексированного в виде белого до светло-желтого или зелено-желтого лиофилизованного порошка в однодозовых флаконах для восстановления.

ALIMTA, пеметрексированный для инъекций, представляет собой бело-светло-желтый лиофилизированный порошок, поставляемый в однодозовых флаконах для восстановления для внутривенного настоя.

NDC 0002-7640-01 (VL7640): Карточка, содержащая один (1) однодозовый флакон 100 мг пеметрексированного.
NDC 0002-7623-01 (VL7623): коробка, содержащая один (1) однодозовый флакон объемом 500 мг пеметрексированного.

Хранение и обработка

Хранить при температуре 25°C (77°F); экскурсии разрешены до 15-30°C (59-86°F) [см. USP Controlled Room Temperature].

ALIMTA - это цитотоксический препарат. Следуйте применимым специальным процедурам обработки и удаления

Побочные ЭФФЕКТЫ

Следующие побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах маркировки:

• Myelosuppression
• Отказ почек
• Былозная и отшелушительная токсичность кожи
• Интерстициальный пневмонит
• Отзыв об радиации
• Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, показатели побочных реакций не могут быть напрямую сопоставлены с показателями в других клинических испытаниях и могут не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

В клинических испытаниях наиболее распространенными побочными реакциями (заиденствие ≥20%) ALIMTA при введении в качестве одного агента являются усталость, тошнота и анорексия. Наиболее распространенными побочными реакциями (заболеваемость ≥20%) ALIMTA при введении в сочетании с цисплатином являются рвота, нейтропения, анемия, стоматит/фарингит, тромбоцитопения и запоры. Наиболее распространенными побочными реакциями (заболеваемость ≥20%) ALIMTA при введении в сочетании с пембролизумабом и химиотерапиями платины являются усталость/астения, тошнота, запоры, диарея, снижение аппетита, сыпь, рвота, кашель, одышка и пирексия.

Неплоскостный NSCLC

Лечение первой линии метастатических несквозных NSCLC с помощью пембролизумаба и платиновой химиотерапии

Безопасность ALIMTA в сочетании с пембролизумаба и выбором платины (карбоплатина, либо цисплатина) исследовалась в исследовании KEYNOTE-189, мультицентровом, двойном слепом, рандомизированном (2:1), активно контролируемом исследовании у пациентов с ранее нелеченным, метастатическим непломным NSCLC без геномных аберраций опухоли EGFR или ALK. В общей сложности 607 пациентов получали ALIMTA, пембролизумаб и платину каждые 3 недели в течение 4 циклов, за которыми следовали ALIMTA и пембролизумаб (n=405), или плацебо, ALIMTA и платину каждые 3 недели в течение 4 циклов, за которыми следовали плацебо и ALIMTA (n=202). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, которые требовали системной терапии в течение 2 лет после лечения; состоянием здоровья, требующим подавления иммунитета; или которые получили более 30 Гр грудного излучения в течение предыдущих 26 недель, не имели права.

Средняя продолжительность воздействия ALIMTA составляла 7,2 месяца (диапазон: от 1 дня до 1,7 лет). Семьдесят два процента пациентов получали карбоплатин. Исследуемой демографические характеристики были следующими: медианный возраст 64 лет (диапазон: от 34 до 84 лет), 49% в возрасте 65 лет и старше, 59% мужчин, 94% белых и 3% азиатских и 18% с историей метастазов мозга на базовом уровне.

ALIMTA был прекращен побочным реакциям у 23% пациентов в ALIMTA, пембролизумабе и платиновой руке. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводи к прекращению ALIMTA в этой руке, были острая травма почек (3%) и пневмонит (2%). Неблагоприятные реакции, приводящие к прерыванию ALIMTA, происходили у 49% пациентов в ALIMTA, пембролизумабе и платиновой руке. Наиболее распространенными побочными реакциями или лабораторными отклонениями, приводившие к прерыванию ALIMTA в этой руке (≥2%), были нейтропения (12%), анемия (7%), астения (4%), пневмония (4%), тромбоцитопения (4%), увеличение креатинина в крови (3%), диарея (3%) и усталость (3%).

В таблице 2 обобщены побочные реакции, которые произошли у ≥20% пациентов, получавших ALIMTA, пембролизумаб и платину.

Таблица 2: Неблагоприятные реакции, происходиющие у ≥20% пациентов в КЛЮЧЕВОМ ПРИМЕ-189

Неблагоприятная реакция	Химиотерапия ALIMTA Pembrolizumab Platinum n=405	Плацебо ALIMTA Платиновая химиотерапия n=202
Все Gradesa (%)	3-4 класс (%)	Все оценки (%)	3-4 класс (%)
Расстройства желудочно-кишечного тракта
Тошнота	56	3,5	52	3,5
Запор	35	1,0	32	0,5
Диарея	31	5	21	3,0
Рвота	24	3,7	23	3,0
Общие расстройства и административные условия сайта
Фатигеб	56	12	58	6
Пирексия	20	0,2	15	0
Метаболизм и расстройства питания
Снижение аппетита	28	1,5	30	0,5
Нарушения кожи и подкожных тканей
Рашк	25	2,0	17	2,5
Дыхательные, грудные и медиестинальные расстройства
Кашель	21	0	28	0
Дыспное	21	3,7	26	5
a Оценка по версии NCI CTCAE 4.03. b Включает астению и усталость. c Включает гениталитическую сыпь, сыпь, обобщенную сыпь, макуляр сыпь, макулярную сыпь, папулярную сыпь, сыпь рыжу и гнойную сыпь.

В таблице 3 кратко изложены лабораторные аномалии, которые ухудшились по сравнению с базовым уровнем, по крайней мере у 20% пациентов, получавших лечение ALIMTA, пембролизумаба и платины.

Таблица 3: Лабораторные аномалии, ухудшенные по сравнению с базовым, у ≥20% пациентов в КЛЮЧЕВОМ-189

Лабораторная теста	Химиотерапия ALIMTA Pembrolizumab Platinum	Плацебо ALIMTA Платиновая химиотерапия
Все оценки %	Оценки 3-4 %	Все оценки %	Оценки 3-4 %
Химия
Гипергликемия	63	9	60	7
Увеличенный ALT	47	3,8	42	2,6
Увеличенный AST	47	2.8	40	1,0
Гипоальбуминемия	39	2.8	39	1.1
Повышенный креатинин	37	4.2	25	1,0
Гипонатремия	32	7	23	6
Гипофосфатемия	30	10	28	14
Повышенная щелочная фосфатаза	26	1,8	29	2.1
Гипокальцемия	24	2.8	17	0,5
Гиперкалиемия	24	2.8	19	3.1
Гипокалиемия	21	5	20	5
Гематология
Анемия	85	17	81	18
Лимфопения	64	22	64	25
Нейтропения	48	20	41	19
Тромбоцитопения	30	12	29	8
a Каждая частота теста основана на количестве пациентов, которые имели как базовое, так и по крайней мере одно лабораторное измерение в исследовании: химиотерапия ALIMTA/pembrolizumab/platinum (диапазон: от 381 до 401 пациента) и плацебо/ALIMTA/платиновая химиотерапия (диапазон: от 184 до 197 пациентов). b Оценка по версии 4.03. NCI CTCAE.

Первичное лечение в сочетании с цислатином

Безопасность ALIMTA была оценена в исследовании JMDB, рандомизированном (1:1), мультицентровом исследовании с открытой этикеткой, проведенном у пациентов с химиотерапевтическими наивными заболеваниями с локально развитыми или метастатическими NSCLC. Пациенты получали либо ALIMTA 500 мг/м2 внутривенно, а цисплатин 75 мг/м2 внутривенно в первый день каждого 21-дневного цикла (n=839), либо гемцитабин 1250 мг/м2 внутривенно на 1-й и 8-й день и цисплатин 75 мг/м2 внутривенно на 1-й день каждого 21-дневного цикла (n=830). Все пациенты были полностью дополнены фолиевой кислотой и витамином В12.

Исследование JMDB исключило пациентов со статусом работы группы онкологии Восточного кооператива (ЭКОГ PS 2 и более), неконтролируемым задержкой жидкости в третьем пространстве, недостаточным запасом костного мозга и функцией органа или расчетным клиренсом креатинина менее 45 мл/мин. Также из исследования были исключены пациенты, не способные прекратить употребление аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов или принимать фолиевую кислоту, витамин В12 или кортикостероиды.

Данные, описанные ниже, отражают воздействие ALIMTA плюс цисплатин у 839 пациентов в исследовании JMDB. Средний возраст составлял 61 год (в диапазоне 26-83 лет); 70% пациентов были мужчинами; 78% были белыми, 16% были азиатами, 2,9% были испаноязычными или латиноамериканцами, 2,1% были чернокожими или афроамериканцами и <1% были другими этническими группами; 36% имели ECOG PS 0. Пациенты получили медиану из 5 циклов ALIMTA.

В таблице 4 представлена частота и тяжесть побочных реакций, которые произошли у ≥5% из 839 пациентов, получающих ALIMTA в сочетании с цисплатином в исследовании JMDB. Исследование JMDB не было разработано для демонстрации статистически значимого снижения частоты неблагоприятных реакций для ALIMTA по сравнению с рычагом управления для любой конкретной неблагоприятной реакции, перечисленной в таблице 4.

Таблица 4: Неблагоприятные реакции, протекающие у ≥5% пациентов с полным содержанием витаминов, получающих ALIMTA в сочетании с химиотерапии цисплатином в исследовании JMDB

Неблагоприятная реакция	ALIMTA/Цисплатина (N=839)	Джемцитабин/цисплатин (N=830)
Все оценки (%)	3-4 класс (%)	Все оценки (%)	3-4 класс (%)
Все побочные реакции	90	37	91	53
Лаборатория
Гематологический
Анемия	33	6	46	10
Нейтропения	29	15	38	27
Тромбоцитопения	10	4	27	13
Почечный
Повышенный креатинин	10	1	7	1
Клинический
Конституционные симптомы
Усталость	43	7	45	5
ЖКТ
Тошнота	56	7	53	4
Рвота	40	6	36	6
Анорексия	27	2	24	1
Запор	21	1	20	0
Стоматит/фарингит	14	1	12	0
Диарея	12	1	13	2
Диспепсия/изжога	5	0	6	0
Неврология
Сенсорная невропатия	9	0	12	1
Нарушение вкуса	8	0	9	0
Дерматология/кожа
Алопеция	12	0	21	1
Сыпь/десквамация	7	0	8	1
NCI CTCAE версии 2.0.

Были замечены следующие дополнительные побочные реакции ALIMTA.

Зап. от 1% до <5%

Тело как единое целое - лихорадостная нейтропения, инфекция, пирексия

Общие расстройства - обезвоживание

Метаболизм и питание - увеличенный AST, увеличенный ALT

Отказ почек - почек

Расстройство глаз - конъюнктивит

Запязаемость <1%

Сердечно-сосудистая - аритмия

Общие расстройства - боль в груди

Метаболизм и питание - увеличение ГГТ

Неврология - моторная невропатия

Техническое лечение после первой линии безALIMTA, содержащей химиотерапии на основе платины

В исследовании JMEN безопасность ALIMTA оценивалась в рандомизированном (2:1), плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании, проведенном у пациентов с непрогрессивным локально развитым или метастатическим NSCLC после четырех циклов режима химиотерапии первой линии на основе платины. Пациенты получали либо ALIMTA 500 мг/м2, либо соответствующее плацебо внутривенно каждые 21 день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты в обоих исследуемые рукавах были полностью снабжены фолиевой кислотой и витамином В12.

Исследование JMEN исключило пациентов с ECOG PS 2 или более, неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве, недостаточным запасом костного мозга и функцией органа или расчетным клиренсом креатинина менее 45 мл/мин. Также из исследования были исключены пациенты, не способные прекратить употребление аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов или принимать фолиевую кислоту, витамин В12 или кортикостероиды.

Данные, описанные ниже, отражают воздействие ALIMTA у 438 пациентов в исследовании JMEN. Средний возраст составлял 61 год (в диапазоне 26-83 лет), 73% пациентов были мужчинами; 65% были белыми, 31% были азиатами, 2,9% были испаноязычными или латиноамериканцами и <2% были другими этническими группами; 39% имели ECOG PS 0. Пациенты получили медиану 5 циклов ALIMTA и относительную интенсивность дозы ALIMTA 96%. Примерно половина пациентов (48%) завершили не менее шести, 21-дневных циклов и 23% завершили десять или более 21-дневных циклов ALIMTA.

В таблице 5 представлена частота и тяжесть побочных реакций, о которых сообщалось у ≥5% из 438 пациентов, получавших ALIMTA в исследовании JMEN.

Таблица 5: Неблагоприятные реакции, происходные у ≥5% пациентов, получающих ALIMTA в исследовании JMEN

Неблагоприятная реакция	ALIMTA (N=438)	Плацебо (N=218)
Все оценки (%)	3-4 класс (%)	Все оценки (%)	3-4 класс (%)
Все побочные реакции	66	16	37	4
Лаборатория
Гематологический
Анемия	15	3	6	1
Нейтропения	6	3	0	0
Гепатический
Увеличенный ALT	10	0	4	0
Увеличенный AST	8	0	4	0
Клинический
Конституционные симптомы
Усталость	25	5	11	1
ЖКТ
Тошнота	19	1	6	1
Анорексия	19	2	5	0
Рвота	9	0	1	0
Мукозит/стоматит	7	1	2	0
Диарея	5	1	3	0
Инфекция	5	2	2	0
Неврология
Сенсорная невропатия	9	1	4	0
Дерматология/кожа
Сыпа/унижение	10	0	3	0
NCI CTCAE версия 3.0.

Потребность в переливаниях (9,5% против 3,2%), в первую очередь переливания эритроцитов, и к стимулирующим агентам эритропоэза (5,9% против 1,8%) были выше в руке ALIMTA по сравнению с рукой плацебо.

Следующие дополнительные побочные реакции наблюдались у пациентов, которые получили ALIMTA.

Зап. до минус минус

Дерматология/Кожа - алопеция, прурит/зуд

Желудочно-кишечный тракт - запор

Общие расстройства - отек, лихорадка

Гематологическая - тромбоцитопения

Расстройство глаз - заболевание глазной поверхности (в т.ч. конъюнктивит), повышенная слезотечение

Запязаемость <1%

Сердечно-сосудистая - суправентрикулярная аритмия

Дерматология/кожа - эритема многоформная

Общие расстройства - лихорадочная нейтропения, аллергическая реакция/гиперчувствительность

Неврология - моторная невропатия

Почечная недостаточность почек

Техническое лечение после первой линии ALIMTA Plus Platinum Chemotherapy

Безопасность ALIMTA оценивалась в PARAMOUNT, рандомизированном (2:1) плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов с неплоским NSCLC с непрогрессивным (стабильным или ответным заболеванием) локально продвинутым или метастатическим NSCLC после четырех циклов ALIMTA в сочетании с цисплатином в качестве терапии первой линии для NSCLC. Пациенты были рандомизированы, чтобы получить ALIMTA 500 мг/м2 или совпадающее плацебо внутривенно в первый день каждого 21-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты обоих исследуемого оружия получали фолиевую кислоту и добавку витамина В12.

PARAMOUNT исключила пациентов с ECOG PS 2 или более, неконтролируемым удержанием жидкости в третьем пространстве, недостаточным запасом костного мозга и функцией органа или расчетным клиренсом креатинина менее 45 мл/мин. Также из исследования были исключены пациенты, не способные прекратить употребление аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов или принимать фолиевую кислоту, витамин В12 или кортикостероиды.

Данные, описанные ниже, отражают воздействие ALIMTA у 333 пациентов в PARAMOUNT. Средний возраст составлял 61 год (от 32 до 83 лет); 58% пациентов были мужчинами; 94% были белыми, 4,8% были азиатами и <1% были чернокожими или афроамериканцами; 36% имели ECOG PS 0. Средний циклов технического обслуживания составил 4 для оружия ALIMTA и плацебо. Снижение дозы побочных реакций произошло у 3,3% пациентов в руке ALIMTA и 0,6% в руке плацебо. Задержки в дозах побочных реакций наблюдались у 22% пациентов в руке ALIMTA и 16% в руке плацебо.

В таблице 6 представлена частота и тяжесть побочных реакций, о которых сообщалось у ≥5% из 333 пациентов, получавших ALIMTA в PARAMOUNT.

Таблица 6: Неблагоприятные реакции, происходиающие у ≥5% пациентов, получающих ALIMTA в PARAMOUNT

Неблагоприятная реакция	ALIMTA (N=333)	Плацебо (N=167)
Все оценки (%)	3-4 класс (%)	Все оценки (%)	Оценка 3-4 (%)
Все побочные реакции	53	17	34	4,8
Лаборатория
Гематологический
Анемия	15	4,8	4,8	0,6
Нейтропения	9	3,9	0,6	0
Клинический
Конституционные симптомы
Усталость	18	4,5	11	0,6
ЖКТ
Тошнота	12	0,3	2.4	0
Рвота	6	0	1,8	0
Мукозит/стоматит	5	0,3	2.4	0
Общие расстройства
Отек	5	0	3,6	0
NCI CTCAE версия 3.0.

Потребность в переливаниях эритропоэза (13% против 4,8%) и тромбоцитов (1,5% против 0,6%), стимулирующих агентах эритропоэза (12% против 7%) и стимулирующих факторах гранулоцитов (6% против 0%) были выше в руке ALIMTA по сравнению с плечом плацебо.

Следующие дополнительные побочные реакции 3 или 4 степени были более часто наблюдались в руке ALIMTA.

Зап. от 1% до <5%

Кровь/Койной мозг - тромбоцитопения

Общие расстройства - лихорадная нейтропения

Запязаемость <1%

Сердечно-сосудистая - желудочковая тахикардия, синкоп

Общие расстройства - боль

Желудочно-кишечная непроходимость желудочно-кишечного тракта

Неврологическая - депрессия

Почечная недостаточность почек

Сосудистая - легочная эмболия

Лечение рецидивирующих заболеваний после предварительной химиотерапии

Безопасность ALIMTA была оценена в исследовании JMEI, рандомизированном (1:1), открытом, активно контролируемом исследовании, проведенном у пациентов, которые прошли после химиотерапии на основе платины. Пациенты получали ALIMTA 500 мг/м2 внутривенно или доцетаксель 75 мг/м2 внутривенно в первый день каждого 21-дневного цикла. Все пациенты на руке ALIMTA получали фолиевую кислоту и добавку витамина В12.

Исследование JMEI исключило пациентов с ECOG PS 3 или более, неконтролируемой задержкой жидкости в третьем пространстве, недостаточным запасом костного мозга и функцией органа или расчетным клиренсом креатинина менее 45 мл/мин. Также из исследования были исключены пациенты, не способные прекратить аспирин или другие нестероидные противовоспалительные препараты или неспособные принимать фолиевую кислоту, витамин В12 или кортикостероиды.

Данные, описанные ниже, отражают воздействие ALIMTA у 265 пациентов в исследовании JMEI. Средний возраст составлял 58 лет (от 22 до 87 лет); 73% пациентов были мужчинами; 70% были белыми, 24% были азиатами, 2,6% были чернокожими или афроамериканцами, 1,8% были испаноязычными или латиноамериканцами и <2% были другими этническими; 19% имели ECOG PS 0.

В таблице 7 представлена частота и тяжесть побочных реакций, о которых сообщалось у ≥5% из 265 пациентов, получавших ALIMTA в исследовании JMEI. Исследование JMEI не предназначено для демонстрации статистически значимого снижения скорости неблагоприятных реакций для ALIMTA по сравнению с рычагом управления для любой конкретной неблагоприятной реакции, перечисленной в таблице 7 ниже.

Таблица 7: Неблагоприятные реакции, происходиающие у ≥5% полностью дополненных пациентов, получающих ALIMTA в исследовании JMEI

Неблагоприятная реакция	ALIMTA (N=265)	Доцетаксель (N=276)
Все оценки (%)	Оценка 3-4 (%)	Все сорта (%)	Оценка 3-4 (%)
Лаборатория
Гематологический
Анемия	19	4	22	4
Нейтропения	11	5	45	40
Тромбоцитопения	8	2	1	0
Гепатический
Увеличенный ALT	8	2	1	0
Увеличенный AST	7	1	1	0
Клинический
ЖКТ
Тошнота	31	3	17	2
Анорексия	22	2	24	3
Рвота	16	2	12	1
Стоматит/фарингит	15	1	17	1
Диарея	13	0	24	3
Запор	6	0	4	0
Конституционные симптомы
Усталость	34	5	36	5
Лихорадка	8	0	8	0
Дерматология/кожа
Сыпа/унижение	14	0	6	0
Прурит	7	0	2	0
Алопеция	6	1	38	2
NCI CTCAE версии 2.0.

Следующие дополнительные побочные реакции наблюдались у пациентов, назначенных для получения ALIMTA.

Зап. от 1% до <5%

Тело в целом - боли в животе, аллергическая реакция/гиперчувствительность, лихорадочная нейтропения, инфекция

Дерматология/кожа - эритема многоформная

Неврология - моторная невропатия, сенсорная невропатия

Запязаемость <1%

Сердечно-сосудистые - суправентрикулярные аритмии

Почечная недостаточность почек

Мезотелиома

Безопасность ALIMTA была оценена в исследовании JMCH, рандомизированном (1:1), однослепом исследовании, проведенном у пациентов с МПГ, которые ранее не получали химиотерапии для МПМ. Пациенты получали ALIMTA 500 мг/м2 внутривенно в сочетании с цисплатином 75 мг/м2 внутривенно на 1-й день каждого 21-дневного цикла или цисплатин 75 мг/м2 внутривенно на 1-й день каждого 21-дневного цикла, введенного до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Безопасность была оценена у 226 пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу ALIMTA в сочетании с цисплатином, и 222 пациентам, которые получили по крайней мере одну дозу цисплатина в одиночку. Из 226 пациентов, получивших АЛИМТА в сочетании с цисплатином, 74% (n=168) получили полную добавку фолиевой кислотой и витамином В12 во время исследовательской терапии, 14% (n=32) никогда не дополнялись, а 12% (n=26) были частично дополнены.

Исследование JMCH исключило пациентов со шкалой эффективности Карнофского (KPS) менее 70 лет, недостаточным запасом костного мозга и функцией органов или расчетным клиренсом креатинина менее 45 мл/мин. Пациенты, неспособные прекратить употребление аспирина или других нестероидных противовоспалительных препаратов, также были исключены из исследования.

Описанные ниже данные отражают воздействие ALIMTA у 168 пациентов, которые были полностью дополнены фолиевой кислотой и витамином В12. Средний возраст составлял 60 лет (от 19 до 85 лет); 82% были мужчинами; 92% были белыми, 5% были испаноязычными или латиноамериканцами, 3,0% были азиатами и <1% были другими этническими группами; 54% имели KPS 90-100. Медианное количество введенных циклов лечения составляло 6 в полностью дополненной группе ALIMTA/cisplatin и 2 в группе ALIMTA/cisplatin. Пациенты, получающие ALIMTA в полностью дополненной группе, имели относительную интенсивность дозы 93% от протокольно заданной интенсивности дозы ALIMTA. Наиболее распространенной побочной реакцией, приводившейся к задержке дозы, была нейтропения.

В таблице 8 представлена частота и тяжесть побочных реакций ≥5% в подгруппе пациентов, получавших лечение ALIMTA, которые были полностью дополнены витаминами в исследовании JMCH. Исследование JMCH не было разработано для демонстрации статистически значимого снижения частоты неблагоприятных реакций для ALIMTA по сравнению с рычагом управления для любой конкретной неблагоприятной реакции, перечисленной в таблице ниже.

Таблица 8: Неблагоприятные реакции, происходиающие в ≥5% полностью дополненной подгруппы пациентов, получающих ALIMTA/Cisplatin в исследовании JMCHa

Неблагоприятная реакцияb	ALIMTA/Цисплатин (N=168)	Цисплатин (N=163)
Все оценки (%)	3-4 класс (%)	Все оценки (%)	3-4 класс (%)
Лаборатория
Гематологический
Нейтропения	56	23	13	3
Анемия	26	4	10	0
Тромбоцитопения	23	5	9	0
Почечный
Повышенный креатинин	11	1	10	1
Снижение клиренса креатинина	16	1	18	2
Клинический
Расстройство глаз
Конъюнктивит	5	0	1	0
ЖКТ
Тошнота	82	12	77	6
Рвота	57	11	50	4
Стоматит/фарингит	23	3	6	0
Анорексия	20	1	14	1
Диарея	17	4	8	0
Запор	12	1	7	1
Диспепсия	5	1	1	0
Конституционные симптомы
Усталость	48	10	42	9
Метаболизм и питание
Обезвоживание	7	4	1	1
Неврология
Сенсорная невропатия	10	0	10	1
Нарушение вкуса	8	0	6	0
Дерматология/кожа
Сыпа	16	1	5	0
Алопеция	11	0	6	0
a В исследовании JMCH 226 пациентов получили по крайней мере одну дозу ALIMTA в сочетании с цисплатином, а 222 пациента получили по крайней мере одну дозу цисплатина. В таблице 8 приведены АДР для подгруппы пациентов, получавших ALIMTA в сочетании с цисплатином (168 пациентов) или цисплатином (163 пациента), которые получили полную добавки фолиевой кислотой и витамином В12 во время исследовательской терапии. b NCI CTCAE версия 2.0. У пациентов, получающих ALIMTA плюс цисплатин, наблюдались следующие дополнительные побочные реакции:

Зап. от 1% до <5%

Тело как единое целое - лихорадостная нейтропения, инфекция, пирексия

Дерматология/кожа - крапивница

Общие расстройства - боль в груди

Метаболизм и питание - увеличение AST, увеличение ALT, увеличение GGT

Почечная недостаточность почек

Запязаемость <1%

Сердечно-сосудистая - аритмия

Неврология - моторная невропатия

Анализ исследовательской подгруппы на основе витаминных добавок

В таблице 9 приведены результаты исследовательского анализа частоты и тяжести побочных реакций NCI CTCAE 3 или 4 класса, о которых сообщалось у большего числа пациентов, получавших лечение ALIMTA, которые не получали витаминную добавку (никогда не дополнялась), по сравнению с теми, кто получал витаминную добавку с ежедневной фолиевой кислотой и витамином В12 с момента зачисления в исследование JMCH (полностью дополнено).

Таблица 9: Анализ исследовательской подгруппы отдельных неблагоприятных реакций класса 3/4, протекающих у пациентов, получающих ALIMTA, в сочетании с цисплатином с полной витаминной добавкой или без нее в исследовании JMCHa

3-4 класс Неблагоприятные реакции	Полностью добавленные пациенты N=168 (%)	Никогда не добавились пациенты N=32 (%)
Нейтропения	23	38
Тромбоцитопения	5	9
Рвота	11	31
Февральская нейтропения	1	9
Инфекция нейтропении 3/4 степени	0	6
Диарея	4	9
NCI CTCAE версии 2.0.

Следующие побочные реакции происходили чаще у пациентов, которые были полностью дополнены витаминами, чем у пациентов, которые никогда не дополнялись:

• гипертония (11% против 3%),
• боль в груди (8% против 6%),
• тромбоз/эмболия (6% против 3%).

Дополнительный опыт в клинических испытаниях

Сепсис, с нейтропенией или без нее, включая случаи со смертельным исходом: 1%

Тяжелый эзофагит, приводяющийся к госпитализации: <1%

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования ALIMTA после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Кровь и лимфатическая система - иммуноопосредованная гемолитическая анемия

Желудочно-кишечный тракт - колит, панкреатит

Общие расстройства и администрирование Условия сайта - отек

Травмы, отравления и процедурные осложнения - отзыв облучении

Дыхательный - интерстициальный пневмонит

Кожа - Серьезные и смертельные бычьи заболевания кожи, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НАРКОРУЖКИ

Влияние ибупрофена на пеметрексед

Ибупрофен увеличивает воздействие (AUC) пеметрекса. У пациентов с клиренсом креатинина от 45 мл/мин до 79 мл/мин:

• Избегайте введения ибупрофена в течение 2 дней до, дня и 2 дней после введения ALIMTA.
• Чаще отслеживайте пациентов на предмет миелосупрессии, почечной и желудочно-кишечной токсичности, если невозможно избежать сопутствующего введения ибупрофена.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Миелосупрессия и повышенный риск миелосупрессии без витаминных добавок

ALIMTA может вызвать серьезную миелосупрессию, что приводит к необходимости переливания и может привести к нейтропинной инфекции. Риск миелосупрессии увеличивается у пациентов, которые не получают витаминную добавку. В исследовании JMCH заболеваемость нейтропенией 3-4 класса (38% против 23%), тромбоцитопении (9% против 5%), лихорадочной нейтропении (9% против 0,6%) и нейтропенической инфекцией (6% против 0) были выше у пациентов, которые получали ALIMTA плюс цисплатин без витаминных добавок, по сравнению с пациентами, которые были полностью дополнены фолиевой кислотой и витамином B12 до и на протяжении всего лечения ALIMTA плюс цисплатином.

Инициировать добавку пероральной фолиевой кислоты и внутримышечного витамина В12 до первой дозы АЛИМТА; продолжать добавку витаминов во время лечения и в течение 21 дня после последней дозы АЛИМТА для снижения тяжести гематологической и желудочно-кишечной токсичности ALIMTA. Получите полный подсчет крови в начале каждого цикла. Не вводите ALIMTA до тех пор, пока ANC не достигнет не менее 1500 клеток/мм3, а количество тромбоцитов не составит не менее 100 000 клеток/мм3. Постоянно снижать ALIMTA у пациентов с АНК менее 500 клеток/мм3 или количеством тромбоцитов менее 50 000 клеток/мм3 в предыдущих циклах.

В исследованиях JMDB и JMCH среди пациентов, получивших витаминную добавку, частота нейтропении 3-4 класса составляла 15% и 23%, заболеваемость анемией 3-4 класса - 6% и 4%, а заболеваемость тромбоцитопениямией 3-4 класса - 4% и 5%, соответственно. В исследовании JMCH 18% пациентов в руке ALIMTA нуждались в переливании эритроцитов по сравнению с 7% пациентов в цисплатиновом руке. В исследованиях JMEN, PARAMOUNT и JMEI, где все пациенты получали витаминные добавки, заболеваемость нейтропенией 3-4 класса варьировало от 3% до 5%, а частота анемии 3-4 класса варьировало от 3% до 5%.

Неудача почек

ALIMTA может вызвать сильную, а иногда и смертельную токсичность почек. Заболеваемость почечной недостаточностью в клинических исследованиях, в которых пациенты получали АЛИМТА с цисплатином, составили: 2,1% в исследовании JMDB и 2,2% в исследовании JMCH. Частота почечной недостаточности в клинических исследованиях, в которых пациенты получали ALIMTA в качестве одного агента, варьировала от 0,4% до 0,6% (Исследования JMEN, PARAMOUNT и JMEI. Определяйте клиренс креатинина перед каждой дозой и периодически отслеживайте функцию почек во время лечения ALIMTA. Удерживайте ALIMTA у пациентов с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин .

Быдлистая и отшелушивающая токсичность кожи

Серьезная, а иногда и смертельная, бычья, волдыряющая и отшелушивающая токсичность кожи, включая случаи, предполагающие синдром Стивенса-Джонсона/Токсичный эпидермальный некролиз, могут возникнуть с ALIMTA. Постоянно прекращайте ALIMTA из-за тяжелой и угрожающей жизни бычьей, волдырей или отшелушительной токсичности кожи.

Интерстициальный пневмонит

При лечении ALIMTA может возникнуть серьезный интерстициальный пневмонит, в том числе смертельные случаи. Удерживайте ALIMTA для острого появления новых или прогрессирующих необъяснимых симптомов легких, таких как одышка, кашель или лихорадка, до диагностической оценки. Если пневмонит подтвержден, навсегда прекратите ALIMTA.

Отзыв об радиации

Радиационный отзыв может происходить с ALIMTA у пациентов, которые получили облучение неделями или годами ранее. Контролируйте пациентов на предмет воспаления или волдырей в зонах предыдущего лучевого лечения. Постоянно прекращайте ALIMTA из-за признаков радиационного отзыва.

Повышенный риск токсичности с ибупрофеном у пациентов с нарушением почек

Воздействие ALIMTA увеличивается у пациентов с легкими и умеренными нарушениями почек, которые принимают сопутствующий ибупрофен, увеличивая риск побочных реакций ALIMTA. У пациентов с клиренсом креатинина от 45 мл/мин до 79 мл/мин избегайте введения ибупрофена в течение 2 дней до, дня и через 2 дня после введения ALIMTA. Если сопутствующего использования ибупрофена невозможно избежать, чаще следите за пациентами на предмет побочных реакций ALIMTA, включая миелосупрессию, почечную и желудочно-кишечную токсичность.

Токсичность эмбриона

Основываясь на результатах исследований на животных и механизме их действия, ALIMTA может причинить вред плоду при назначении беременной женщине. В исследованиях в области размножения животных внутривенное введение пеметрекса беременным мышам в период органогенеза было тератогенным, что приводило к задержкам развития и увеличению пороков развития в дозах ниже рекомендованной дозы человека 500 мг/м2. Консультировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения ALIMTA и в течение 6 месяцев после конечной дозы. Посоветуйте мужчинам с партнерами-женщинами репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения ALIMTA и в течение 3 месяцев после конечной дозы [см. Использование в конкретных группах населения и.

Консультационная информация для пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента .

Прелекарственные препараты и сопутствующие лекарства

Поручите пациентам принимать фолиевую кислоту в соответствии с указаниями и продолжать назначать инъекции витамина В12, чтобы снизить риск токсичности, связанной с лечением. Проинструктируйте пациентов о необходимости принимать кортикостероиды для снижения рисков токсичности, связанной с лечением.

Миелосупрессия

Сообщите пациентам о риске низкого количества кровяных клеток и поручить им немедленно связаться со своим врачом для выявления признаков инфекции, лихорадки, кровотечения или симптомов анемии [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ].

Неудача почек

Информировать пациентов о рисках почечной недостаточности, которая может усугубиться у пациентов с обезвоживанием, возникающим в результате сильной рвоты или диареи. Поручите пациентам немедленно связаться со своим лечащим врачом для снижения выработка мочи.

Быловые и отшелушительные расстройства кожи

Информировать пациентов о рисках серьезных и отшелушивающих кожных расстройств. Поручите пациентам немедленно связаться со своим лечащим врачом для развития бычьих поражений или отшелушивания кожи или слизистых оболочек [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ].

Интерстициальный пневмонит

Информируйте пациентов о рисках пневмонита. Проинструктируйте пациентов немедленно связаться со своим лечащим врачом для развития одышки или стойкого кашля [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ].

Отзыв об радиации

Информировать пациентов, получивших предварительное облучение, о рисках радиационного отзыва. Поручите пациентам немедленно связаться со своим лечащим врачом для развития воспаления или волдырей в области, которая ранее была облучена [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ].

Повышенный риск токсичности с ибупрофеном у пациентов с нарушением почек

Консультировать пациентов с легким и средним нарушением функции почек рисков, связанных с сопутствующим использованием ибупрофена, и инструктировать их избегать использования всех продуктов, содержащих ибупрофен, в течение 2 дней до, за день и 2 дней после введения ALIMTA.

Токсичность эмбриона

Консультировать женщин репродуктивного потенциала и мужчин с партнерами-женщинами о репродуктивном потенциале потенциального риска для плода. Посоветуйте женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения ALIMTA и в течение 6 месяцев после конечной дозы. Посоветуйте женщинам сообщить своему назначенному врачу об известной или предполагаемой беременности. Посоветуйте мужчинам с партнерами-женщинами репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения ALIMTA и в течение 3 месяцев после конечной дозы [см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и использование в конкретных группах населения].

Лактация

Посоветуйте женщинам не кормить грудью во время лечения ALIMTA и в течение 1 недели после конечной дозы [см. Использование в конкретных группах населения].

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушения фертильности

Исследования канцерогенности с пеметрексом не проводились. Пеметрексед был кластогенен в анализе микроядер in vivo в костном мозге мыши, но не был мутагенным в нескольких тестах in vitro (анализ Эймса, анализ клеток яичников китайского хомяка).

Пеметрексед, вводимый внутриперитонеально в дозах ≥0,1 мг/кг/суткисамцам (приблизительно в 0,006 раза больше рекомендованной дозы человека на основе BSA), привел к снижению фертильности, гипоспермии и атрофии яичек.

Использовать в конкретных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Основываясь на результатах исследований на животных и механизме их действия, ALIMTA может причинить вред плоду при назначении беременной женщине. Нет данных об использовании ALIMTA у беременных женщин. В исследованиях по размножению животных внутривенное введение пеметрекса беременным мышам в период органогенеза было тератогенным, что приводило к задержкам в развитии и порокам развития в дозах ниже рекомендованной дозы человека 500 мг/м2 [см. данные]. Консультировать беременных женщин о потенциальном риске для плода [см. Использование в особых группах населения].

В целом в США, по оценкам, фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и 15-20%, соответственно.

Дата

Данные о животных

Пеметрексед был тератогенным у мышей. Ежедневное дозирование пеметрекса путем внутривенного введения беременным мышам в период органогенеза увеличило частоту пороков развития плода (расщелина неба; выступающий язык; увеличенная или неправильно сформированная почка; и слитый поясничный позвонок) в дозах (на основе BSA) в 0,03 раза превышает дозу человека 500 мг/м2. В дозах, основанных на BSA, превышающих или равных доза человека в 0,0012 раз, чем 500 мг/м2, пеметрекседадминистрирование привело к увеличению задержек в развитии, зависящем от дозы (неполное окостенение талия и костей черепа; и снижению веса плода).

Лактация

Сводка рисков

Нет никакой информации о наличии пеметрекса или его метаболитов в молоке человека, воздействии на грудного младенца или воздействии на производство молока. В связи с потенциалом серьезных побочных реакций у младенцев, накормленных грудью, от ALIMTA, посоветуйте женщинам не кормить грудью во время лечения ALIMTA и в течение одной недели после последней дозы.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Контрацепция

Женщины

ALIMTA может причинить вред плоду при введении беременной женщине [см. Использование в конкретных группах населения]. В связи с потенциалом генотоксичности посоветуйте женщинам репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения ALIMTA в течение не менее 6 месяцев после конечной дозы ALIMTA.

Мужчины

В связи с потенциалом генотоксичности посоветуйте мужчинам с партнерами-женщинами репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения АЛИМТА и в течение 3 месяцев после конечной дозы [см. Неклиническая токсикология].

Бесплодие

Мужчины

ALIMTA может ухудшить рождаемость у мужчин репродуктивного потенциала. Неизвестно, являются ли эти последствия на рождаемость обратимыми [см. Неклиническую токсикологию].

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность ALIMTA у пациентов с детьми не установлены. Безопасность и фармакокинетика ALIMTA были оценены в двух клинических исследованиях, проведенных у детей с рецидивирующими твердыми опухолями. ALIMTA вводили в дозах от 400 до 2480 мг/м2 внутривенно в течение 10 минут в первый день 21-дневного цикла 32 детским пациентам с рецидивирующими твердыми опухолями в исследовании по поиску дозы. Максимальная переносимая доза (МТД) была определена как 1910 мг/м2 (60 мг/кг для пациентов в возрасте <12 месяцев). ALIMTA вводилась в MTD каждые 21 день в исследовании по оценке активности, в котором приняли 72 пациента с рецидивированной или рефрактерной остеосаркомой, саркомой Юинга/периферической примитивной нервной эктодермальной опухолью (PNET), рабдомиосаркомой, нейробластомой, эпендиомой, медуллобластомой/супратенторальной ПНЕТ или глиомой высокого класса. Пациенты в обоих исследованиях получили сопутствующие витамины В12 и добавки фолиевой кислоты и дексаметазон.

Никаких реакций опухоли не наблюдалось. Неблагоприятные реакции, наблюдаемые у детей, были похожи на те, которые наблюдались у взрослых.

Однодоза фармакокинетики ALIMTA, введенной в дозах от 400 до 2480 мг/м2, были оценены у 22 пациентов (13 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 4 до 18 лет (средний возраст 12 лет). Пеметрексированная экспозиция (AUC и Cmax), по-видимому, увеличивалась пропорционально с дозой. Средний клиренс (2,30 л/ч/м2) и период полураспада (2,3 часа) были аналогичны у детей-больных по сравнению со взрослыми.

Гериатрическое использование

Из 3946 пациентов, охваченных клиническими исследованиями ALIMTA, 34% были 65 и старше, а 4% - 75 и старше. Никаких общих различий в эффективности между этими пациентами и младшими пациентами не наблюдалось. Заболеваемость анемией, усталостью, тромбоцитопенией, гипертонией и нейтропениямией 3-4 класса были выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами: по крайней мере в одном из пяти рандомизированных клинических испытаний.

Пациенты с почечными нарушениями

ALIMTA в основном выводится почками. Снижение функции почек приводит к снижению клиренса и большему воздействию (AUC) на ALIMTA по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Доза не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин.

Передозировка и противопоказания

Никакие лекарства не разрешены для лечения передозировки ALIMTA. Основываясь на исследованиях на животных, введение лейкорина может снизить токсичность передозировки ALIMTA. Неизвестно, является ли пеметрексед dialyzed.

КОНТРАФИКАЦИЯ

ALIMTA противопоказано пациентам с анамнезом тяжелой реакции гиперчувствительности на пеметрекс

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действий

ALIMTA - это фолиевой аналоговый метаболический ингибитор, который нарушает фолиатно-зависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток. Исследования in vitro показывают, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу и глицинамид рибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются фолитозависимыми ферментами, участвующими в биосинтезе тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Пеметрексед принимается в клетки мембранными носителями, такими как восстановленный переносчик фолиевой кислоты и мембранные системы переноса белка, связывающие фолиевой кислотой. Попав в клетку, пеметрексед преобразуется в полиглутаматные формы ферментом фолилполиглутамат-синтетазой. Полиглутаматные формы сохраняются в клетках и являются ингибиторами TS и GARFT.

Фармакодинамика

Пеметрексед подавлял рост клеток мезотелиомы in vitro (MSTO-211H, NCI-H2052) и проявлял синергетический эффект в сочетании с цисплатином.

Основываясь на популяционном фармакодинамическом анализе, глубина абсолютного количества нейтрофилов (ANC) nadir коррелирует с системным воздействием пеметрекса и добавкой фолиевой кислотой и витамином В12. Совокупное воздействие пеметрексного воздействия на ANC nadir в течение циклов многократной обработки не существует.

Фармакокинетика

Поглощение

Фармакокинетика пеметрекса при вводе ALIMTA в качестве единственного агента в дозах от 0,2 до 838 мг/м2, настоянных в течение 10-минутного периода, была оценена у 426 онкологических пациентов с различными твердыми опухолями. Пеметрексированная общая системная экспозиция (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) пропорционально увеличивались с увеличением дозы. Фармакокинетика пеметрекса не менялась в течение нескольких циклов лечения.

Дистрибуция

Pemetrexed имеет стабильный объем распределения 16,1 литра. Исследования in vitro показали, что пеметрексед на 81% связан с белками плазмы крови.

Ликвидация

Общий системный клиренс пеметрекса составляет 91,8 мл/мин, а период полураспада элиминации пеметрекса составляет 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин). По мере уменьшения функции почек клиренс пеметрекса уменьшается, а воздействие (AUC) пеметрекса увеличивается.

Метаболизм

Пеметрексед не метаболизируется в значительной степени.

Выведение

Пеметрексед в основном выводится в моче, при этом от 70% до 90% дозы восстанавливается без изменений в течение первых 24 часов после введения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед является субстратом OAT3 (органического анионного транспортера 3), транспортера, который участвует в активной секреции пеметрекса.

Конкретные группы населения

Возраст (26-80 лет) и пол не оказали клинически значимого влияния на системное воздействие пеметрекса на основе популяционного фармакокинетического анализа.

Расовые группы

Фармакокинетика пеметрекса была похожа у белых и чернокожих или афроамериканцев. По другим этническим группам имеется недостаточно данных.

Пациенты с печеночными нарушениями

Пеметрексед не был официально изучен у пациентов с нарушениями функции печени. В клинических исследованиях не наблюдалось никакого влияния повышенного АСТ, АЛТ или общего билирубина на ПК пеметрекса.

Пациенты с почечными нарушениями

Фармакокинетический анализ пеметрекса включал 127 пациентов с нарушением функции почек. Плазменный клиренс пеметрекса уменьшается по мере уменьшения функции почек, что приводит к увеличению системного воздействия. У пациентов с клиренсом креатинина 45, 50 и 80 мл/мин было увеличение на 65%, 54% и 13%, соответственно, в системном воздействии (AUC) по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина 100 мл/мин [см. Дозирование И АДМИНИСТРАЦИЯ и ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ].

Жидкость третьего пространства

Концентрации пеметрексированной плазмы у пациентов с различными твердыми опухолями со стабильной, легкой и умеренной третьей космической жидкостью были сопоставимы с концентрациями, наблюдавшимися у пациентов без третьего сбора космической жидкости. Влияние тяжелой третьей космической жидкости на фармакокинетику неизвестно.

Исследования взаимодействия с наркотиками

Лекарства, запрещающие транспортер OAT3

Ибупрофен, ингибитор OAT3, вводимый по 400 мг четыре раза в день, снижал клиренс пеметрекса и увеличивал его воздействие (AUC) примерно на 20% у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин).

Исследования In vitro

Пеметрексед является субстратом для OAT3. Ибупрофен, ингибитор OAT3, подавлял поглощение пеметрекса в клеточных культурах, экспрессирующих OAT3 со средним соотношением [Iu]/IC50 0,38. Данные in vitro предсказывают, что при клинически значимых концентрациях другие НПВС (напроксен, диклофенак, целекоксиб) не будут подавлять поглощение пеметрекса OAT3 и не будут увеличивать AUC пеметрекса до клинически значимой степени. [см. ВЗАИМОДЫ НАРУК].

Пеметрексед является субстратом для OAT4. In vitro, ибупрофен и другие НПВС (напроксен, диклофенак, целекоксиб) не являются ингибиторами OAT4 в клинически значимых концентрациях.

Аспирин

Аспирин, вводимый в низких и средних дозах (325 мг каждые 6 ч), не влияет на фармакокинетику пеметрекса.

Цисплатин

Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекса, а фармакокинетика общей платины не изменяется пеметрексированным.

Витамины

Ни фолиевая кислота, ни витамин В12 не влияют на фармакокинетику пеметрекса.

Лекарства, метаболизированные ферментами цитохрома P450

Исследования in vitro показывают, что пеметрексед не ингибирует клиренс препаратов, метаболизированных CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Клинические исследования

Неплоскостный NSCLC

Первичное лечение в сочетании с пембролизумабом и платиной

Эффективность ALIMTA в сочетании с пембролизумабом и платиновой химиотерапии была исследована в исследовании KEYNOTE-189 (NCT02578680), рандомизированном, мультицентровом, двойном слепом, активно контролируемом исследовании, проведенном у пациентов с метастатическим несквозмным NSCLC, независимо от статуса опухолевой экспрессии PD-L1, которые ранее не получали системную терапию при метастатическом заболевании и у которых не было геномных опухолевых абсораций EGFR или ALK. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, которые требовали системной терапии в течение 2 лет после лечения; состоянием здоровья, требующим подавления иммунитета; или которые получили более 30 Гр грудного излучения в течение предыдущих 26 недель, не имели права на это. Рандомизация была стратифицирована статусом курения (никогда не по сравнению с бывшим/текующим), выбором платины (цисплатин против карбоплатина) и статусом опухоли PD-L1 (TPS <1% [отрицательный] против TPS ≥1%). Пациенты были рандомизированы (2:1) на одно из следующих лечебных рук:

• ALIMTA 500 мг/м2, пембролизумаб 200 мг и выбор исследователя цисплатина 75 мг/м2 или карбоплатина AUC 5 мг/мл/мин внутривенно на 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов, за которыми следуют ALIMTA 500 мг/м2 и пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 3 недели. ALIMTA вводили после пембролизумаба и до химиотерапии платины в первый день.
• Плацебо, ALIMTA 500 мг/м2 и выбор исследователя цисплатина 75 мг/м2 или карбоплатина AUC 5 мг/мл/мин внутривенно на 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов, за которыми следуют плацебо и ALIMTA 500 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели.

Лечение ALIMTA продолжалось до RECIST v1.1 (изменено, чтобы следовать максимум 10 поражений мишеней и максимум 5 поражений мишеней на орган) - определенной прогрессией заболевания, определяемой следователем, или неприемлемой токсичностью. Пациентам, рандомизированным до плацебо, ALIMTA и платиновой химиотерапии, предлагалось пембролизумаб в качестве единственного агента во время прогрессирования заболевания.

Оценка состояния опухоли проводилась на 6-й, 12-й неделе, а затем каждые 9 недель после этого. Основными показателями эффективности были ОС и PFS, оцененные BICR RECIST v1.1, измененные, чтобы соответствовать максимум 10 поражениям цели и максимум пяти поражениям цели на орган. Дополнительными показателями эффективности были ORR и продолжительность ответа, оцененная BICR в соответствии с RECIST v1.1, измененная максимум на 10 поражений мишеней и максимум 5 поражений мишеней на орган.

Всего было рандомизировано 616 пациентов: 410 пациентов на руку ALIMTA, пембролизумаб и платиновую химиотерапевтическую руку и 206 на руку плацебо, ALIMTA и платиновую химиотерапевтическую руку. Исследуемой демографические характеристики были следующими: медианный возраст 64 лет (диапазон: от 34 до 84 лет); 49% в возрасте 65 лет и старше; 59% мужчин; 94% белых и 3% азиатских; 56% статус производительности ЭКОГ 1; и 18% с историей метастазов мозга. Тридцать один процент имел экспрессию опухоли PD-L1 TPS <1%. Семьдесят два процента получали карбоплатин, а 12% никогда не курили. В общей сложности 85 пациентов в плацебо, ALIMTA и химиотерапевтическом рукаве получили моноклональное антитело против ПД-1/ПД-Л1 во время прогрессирования заболевания.

Испытание продемонстрировало статистически значимое улучшение ОС и ПФС для пациентов, рандомизированных до ALIMTA, в сочетании с пембролизумабом и платиновой химиотерапии по сравнению с плацебо, ALIMTA и платиновой химиотерапией (см. таблицу 10 и рисунок 1).

Таблица 10: Результаты эффективности КЛЮЧЕВОЙ ПРИМЕЧАНИЯ-189

Конечная точка	Химиотерапия ALIMTA Pembrolizumab Platinum n=410	Плацебо ALIMTA Платиновая химиотерапия n=206
ОС
Количество (%) пациентов с событием	127 (31%)	108 (52%)
Медиана за месяцы (95% CI)	NR	11,3
	(NR, NR)	(8.7, 15.1)
Коэффициент опасности (95% CI)	0,49 (0,38, 0,64)
p-значениеb	<0,0001
PFS
Количество пациентов с событием (%)	244 (60%)	166 (81%)
Медиана за месяцы (95% CI)	8.8 (7,6, 9.2)	4.9 (4,7, 5.5)
Коэффициент опасности (95% CI)	0,52 (0,43, 0,64)
p-значениеb	<0,0001
ORR
Общая частота ответов c (95% CI)	48% (43, 53)	19% (14, 25)
Полный ответ	0,5%	0,5%
Частичный ответ	47%	18%
p-значенный	<0,0001
Продолжительность ответа
Медиана в месяцах (диапазон)	11.2 (1,1+, 18,0+)	7.8 (2,1+, 16,4+)
a На основе стратифицированной модели пропорциональной опасности Кокса. b На основе стратифицированного теста лог-ранг. c Ответ: Лучший объективный ответ как подтвержденный полный ответ или частичный ответ. d На основе метода Мьеттинена и Нурминена, стратифицированного по статусу PD-L1, платиновой химиотерапии и статусу курения. NR = не достигнуто

Рисунок 1: Кривая Каплана-Майера для общего выживания в KEYNOTE-189

Первичное лечение в сочетании с цислатином Эффективность ALIMTA была оценена в исследовании JMDB (NCT00087711), мультицентровом, рандомизированном (1:1) исследовании с открытой этикеткой, проведенном у 1725 пациентов с химиотерапевтической наивной стадией IIIb/IV NSCLC. Пациенты были рандомизированы для получения ALIMTA с цисплатином или жемцитабином с цисплатином. Рандомизация была стратифицирована статусом эффективности группы Восточной кооперативной онкологии (ЭКОГ PS 0 против 1), полом, стадией заболевания, основой для патологической диагностики (гистопатологической/цитопатологической), историей метастазов мозга и исследовательским центром. ALIMTA вводили внутривенно в течение 10 минут в дозе 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводился внутривенно в дозе 75 мг/м2 примерно через 30 минут после введения ALIMTA на первый день каждого цикла, гемцитабин вводился в дозе 1250 мг/м2 на 1-й и 8-й день, а цисплатин вводился внутривенно в дозе 75 мг/м2 примерно через 30 минут после введения гемцитабина, на 1-й день каждого 21-дневного цикла. Лечение проводилось в общей сложности до 6 циклов; пациенты с обеих рук получали фолиевую кислоту, витамин В12 и дексаметазон [см. ДОЗИРОВАНИЕ И АДМИНИСТРАЦИЯ]. Основным показателем эффективности было общее выживание. В общей сложности было зарегистрировано 1725 пациентов, 862 пациента рандомизированы в ALIMTA в сочетании с цисплатином и 863 пациента с гемцитабином в сочетании с цисплатином. Средний возраст составлял 61 год (в пределах 26-83 лет), 70% были мужчинами, 78% были белыми, 17% были азиатами, 2,9% были испаноязычными или латиноамериканцами и 2,1% были чернокожими или афроамериканцами, и <1% были другими этническими группами. Среди пациентов, для которых были собраны ЭКОГ ПС (n=1722) и история курения (n=1516), 65% имели ЭКОГ ПС 1, 36% имели ЭКОГ ПС 0, 84% были курильщики. Что касается опухолевых характеристик, то 73% имели несквастные NSCLC и 27% имели плоскостные NSCLC; 76% имели заболевание IV стадии. Среди 1252 пациентов с неплоскостной гистологией NSCLC 68% имели диагноз аденокарцинома, у 12% - крупноклеточная гистология и 20% - другие гистологические подтипы. Результаты эффективности исследования JMDB представлены в таблице 11 и на рис. 2. Таблица 11: Результаты эффективности в исследовании JMDB Параметры эффективности ALIMTA плюс Cisplatin (N=862) Гемцитабин плюс цисплатин (N=863) Общее выживание Медиана (месяцы) 10,3 10,3 (95% CI) (9.8-11.2) (9.6-10.9) Коэффициент опасности (HR)ab 0,94 (95% CI) (0,84-1,05) Выживание без прогресса Медиана (месяцы) 4,8 5.1 (95% CI) (4,6-5.3) (4.6-5,5) Коэффициент опасности (HR)ab 1,04 (95% CI) (0,94-1,15) Общая частота ответов 27,1% 24,7% (95% CI) (24.2-30.1) (21,8-27,6) a Не скорректировано для нескольких сравнений. b Скорректировано с учетом пола, стадии, основы диагностики и состояния работы. Рисунок 2: Кривые Каплана-Майера для общего выживания в исследовании JMDB В заранее определенных анализах, оценивающих влияние гистологии NSCLC на общую выживаемость, были замечены клинически значимые различия в выживаемости по гистологии. Эти анализы подгрупп показаны в таблицах 12 и на рисунках 3 и 4. Эта разница в эффекте лечения ALIMTA, основанная на гистологии, демонстрирующей отсутствие эффективности в гистологии плоскоклеточных клеток, также наблюдалась в исследованиях JMEN и JMEI. Таблица 12: Общее выживание в гистологических подгруппах NSCLC в исследовании JMDB Гистологические подгруппы ALIMTA плюс Cisplatin (N=862) Гемцитабин плюс цисплатин (N=863) Неплоскостные NSCLC (N=1252) Медиана (месяцы) 11,0 10,1 (95% CI) (10.1-12.5) (9.3-10.9) HRa,b 0,84 (95% CI) (0,74-0,96) Аденокарцинома (N=847) Медиана (месяцы) 12,6 10,9 (95% CI) (10,7-13,6) (10.2-11.9) HRa,b 0,84 (95% CI) (0,71-0,99) Большая ячейка (N=153) Медиана (месяцы) 10,4 6,7 (95% CI) (8.6-14.1) (5.5-9.0) HRa,b 0,67 (95% CI) (0,48-0,96) Неплюсные, не указанные иные (N=252) Медиана (месяцы) 8,6 9,2 (95% CI) (6,8-10,2) (8.1-10,6) HRa,b 1,08 (95% CI) (0,81-1,45) Плостные клетки (N=473) Медиана (месяцы) 9,4 10,8 (95% CI) (8.4-10.2) (9.5-12,1) HRa,b 1,23 (95% CI) (1,00-1,51) a Не скорректировано для нескольких сравнений. b Скорректировано на ЭКОГ PS, пол, стадию заболевания и основу для патологической диагностики (гистопатологическая/цитопатологическая). Рисунок 3: Кривые Каплана-Майера для общего выживания в неплоских NSCLC в исследовании JMDB Рисунок 4: Кривые Каплана-Майера для общего выживания в плоском NSCLC в исследовании JMDB Техническое лечение после первой линии безALIMTA, содержащей химиотерапии на основе платины Эффективность ALIMTA как поддерживающей терапии после химиотерапии на основе платины первой линии была оценена в исследовании JMEN (NCT00102804), мультицентровом, рандомизированном (2:1), двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у 663 пациентов с NSCLC IIIb/IV стадия, которые не прогрессировали после четырех циклов химиотерапии на основе платины. Пациенты были рандомизированы, чтобы получать ALIMTA 500 мг/м2 внутривенно каждые 21 день или плацебо до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности. Пациенты обоих исследуемого рукава получали фолиевую кислоту, витамин В12 и дексаметазон [см. ДОЗИРОВКУ И АДМИНИСТРАЦИЮ]. Рандомизация была проведена с использованием подхода минимизации [Покок и Саймон (1975)] с использованием следующих факторов: пол, ECOG PS (0 против 1), реакция на предыдущую химиотерапию (полный или частичный ответ против стабильного заболевания), история метастазов мозга (да против нет), неплатиновый компонент индукционной терапии (доцетаксель против гемцитабина против паклитакселя) и стадия заболевания (IIIb против IV). Основными показателями эффективности были выживание без прогресса на основе оценки путем независимого обзора и общего выживаемости; оба были измерены с даты рандомизации в исследовании JMEN. В общей сложности было зарегистрировано 663 пациента, 441 пациент рандомизирован до ALIMTA и 222 пациента рандомизированы в плацебо. Средний возраст составлял 61 год (в диапазоне 26-83 лет); 73% были мужчинами; 65% были белыми, 32% были азиатами, 2,9% были испаноязычными или латиноамериканцами и <2% были другими этническими группами; 60% имели ECOG PS 1; и 73% были нынешними или бывшими курильщиками. Медианное время от начала химиотерапии на основе платины до рандомизации составило 3,3 месяца (от 1,6 до 5,1 месяца), и 49% населения получили частичный или полный ответ на химиотерапию на основе платины первой линии. Что касается опухолевых характеристик, то 81% имели заболевание IV стадии, 73% имели неквадистую NSCLC и 27% имели плоскостную NSCLC. Среди 481 пациента с неплоскостным NSCLC у 68% были аденокарциномы, 4% - большие клетки и 28% - другие гистологии. Результаты эффективности представлены в таблице 13 и на рисунке 5. Таблица 13: Результаты эффективности в исследовании JMEN Параметры эффективности ALIMTA Плацебо Общее выживание N=441 N=22 Медиана (месяцы) 13,4 10,6 (95% CI) (11.9-15,9) (8.7-12,0) Соотношение опасности 0,79 (95% CI) (0,65-0,95) p-значение р=0,012 Выживание без прогресса в соответствии с независимым обзором N=387 N=194 Медиана (месяцы) 4,0 2,0 (95% CI) (3.1-4.4) (1.5-2.8) Соотношение опасности 0,60 (95% CI) (0,49-0,73) p-значение р<0,00001 a Коэффициенты опасности корректируются на кратность, но не на переменные расслоения. Рисунок 5: Кривые Каплана-Майера для общего выживания в исследовании JMEN Результаты заранее заданного анализа подгрупп по гистологии NSCLC представлены в таблицах 14 и на рис. 6 и 7. Таблица 14: Результаты эффективности в исследовании JMEN по гистологической подгруппе Параметры эффективности Общее выживание Выживание без прогресса на независимый обзор ALIMTA (N=441) Плацебо (N=222) ALIMTA (N=387) Плацебо (N=194) Неплюсный NSCLC (n=481) Медиана (месяцы) 15,5 10,3 4,4 1,8 HRa 0,70 0,47 (95% CI) (0,56-0,88) (0,37-0,60) Аденокарцинома (n=328) Медиана (месяцы) 16,8 11,5 4,6 2,7 HRa 0,73 0,51 (95% CI) (0,56-0,96) (0,38-0,68) Ширококлеточный рак (n=20) Медиана (месяцы) 8,4 7,9 4,5 1,5 HRa 0,98 0,40 (95% CI) (0,36-2,65) (0.12-1.29) Другое (n=133) Медиана (месяцы) 11,3 7,7 4.1 1,6 HRa 0,61 0,44 (95% CI) (0,40-0,94) (0,28-0,68) Плоская клетка NSCLC (n=182) Медиана (месяцы) 9,9 10,8 2.4 2,5 HRa 1,07 1,03 (95% CI) (0,77-1,50) (0,71-1,49) a Коэффициенты опасности не скорректированы на кратность b Первичный диагноз NSCLC не указан как аденокарцинома, крупноклеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома. Рисунок 6: Кривые Каплана-Майера для общего выживания в неплоских NSCLC в исследовании JMEN Рисунок 7: Кривые Каплана-Майера для общего выживания в плоском NSCLC в исследовании JMEN Техническое лечение после первой линии ALIMTA Plus Platinum Chemotherapy Эффективность ALIMTA как поддерживающей терапии после химиотерапии на основе платины первой линии также оценивалась в PARAMOUNT (NCT00789373), многоцентровом, рандомизированном (2:1), двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов с неплоским NSCLC IIIb/IV стадией, которые завершили четыре цикла ALIMTA в сочетании с цисплатином и достигли полного ответа (CR) или частичного ответа (PR) или стабильного заболевания (SD). Пациенты должны были иметь ECOG PS 0 или 1. Пациенты были рандомизированы для получения ALIMTA 500 мг/м2 внутривенно каждые 21 день или плацебо до прогрессирования заболевания. Рандомизация была стратифицирована в ответ на ALIMTA в сочетании с индукционной терапией цисплатина (CR или PR против SD), стадией заболевания (IIIb против IV) и ECOG PS (0 против 1). Пациенты обеих рук получали фолиевую кислоту, витамин В12 и дексаметазон. Основным показателем эффективности была оценка следователей без прогрессионного выживания (PFS), а дополнительным показателем эффективности - общее выживание (ОС); PFS и ОС измерялись с момента рандомизации. В общей сложности было зарегистрировано 539 пациентов, 359 пациентов рандомизированы в ALIMTA, а 180 пациентов рандомизированы в плацебо. Средний возраст составлял 61 год (от 32 до 83 лет); 58% были мужчинами; 95% были белыми, 4,5% были азиатами и <1% были чернокожими или афроамериканцами; 67% имели ECOG PS 1; 78% были нынешними или бывшими курильщиками; и 43% населения достигли частичной или полной реакции на химиотерапию первой линии, основанной платины. Что касается опухолевых характеристик, то 91% имели заболевание IV стадии, 87% имели аденокарциному, 7% имели большие клетки и 6% имели другие гистологии. Результаты эффективности для PARAMOUNT представлены в таблице 15 и на рис. 8. Таблица 15: Результаты эффективности в PARAMOUNT Параметры эффективности ALIMTA (N=359) Плацебо (N=180) Общее выживание Медиана (месяцы) 13,9 11,0 (95% CI) (12,8-16.0) (10,0-12,5) Коэффициент опасности (HR)a 0,78 (95% CI) (0,64-0,96) p-значение р=0,02 Выживание без прогрессии Медиана (месяцы) 4.1 2.8 (95% CI) (3.2-4.6) (2.6-3.1) Коэффициент опасности (HR)a 0,62 (95% CI) (0,49-0,79) p-значение р<0,0001 a Коэффициенты опасности корректируются на кратность, но не на переменные расслоения. b На основе оценки следователя. Рисунок 8: Кривые Каплана-Майера для общего выживания в PARAMOUNT hvjbnjkml, Лечение рецидивирующих заболеваний после предварительной химиотерапии Эффективность ALIMTA была оценена в исследовании JMEI (NCT00004881), мультицентровом, рандомизированном (1:1) исследовании с открытой этикеткой, проведенном у пациентов с III или IV стадией NSCLC, которые повторялись или прогрессировали после одного предыдущего режима химиотерапии для продвинутых заболеваний. Пациенты были рандомизированы для получения ALIMTA 500 мг/м2 внутривенно или доцетакселя 75 мг/м2 в качестве 1-часовой внутривенной инфузии один раз в 21 день. Пациенты, рандомизированные в ALIMTA, также получали фолиевую кислоту и витамин В12. Исследование было разработано для того, чтобы показать, что общая выживаемость с ALIMTA не уступила доцетакселю в качестве основного показателя эффективности, и что общая выживаемость была выше для пациентов, рандомизированных до ALIMTA, по сравнению с доцетакселем, в качестве вторичной меры исхода. В общей сложности 571 пациент был зачислен, 283 пациента рандомизированы в ALIMTA и 288 пациентов рандомизированы доцетакселя. Средний возраст составлял 58 лет (от 22 до 87 лет); 72% были мужчинами; 71% были белыми, 24% были азиатами, 2,8% были чернокожими или афроамериканцами, 1,8% были испаноязычными или латиноамериканцами и <2% были другими этническими; 88% имели ECOG PS 0 или 1. Что касается опухолевых характеристик, то у 75% была болезнь IV стадии; 53% имели аденокарциному, 30% имели плоскостную гистологию; 8% крупных клеток; и 9% имели другие гистологические подтипы NSCLC. Результаты эффективности в общей популяции и в подгрупповом анализе на основе гистологического подтипа приведены в таблицах 16 и 17, соответственно. Исследование JMEI не показало улучшения общего выживания населения, намеревающегося лечить. В подгрупповых анализах не было никаких доказательств влияния лечения на выживание у пациентов с плоскостным NSCLC; отсутствие лечебного эффекта у пациентов с NSCLC плоской гистологии также наблюдалось Исследования JMDB и JMEN [см. Клинические исследования]. Таблица 16: Результаты эффективности в исследовании JMEI Параметры эффективности ALIMTA (N=283) Доцетаксель (N=288) Общее выживание Медиана (месяцы) (95% CI) 8.3 (7,0-9.4) 7.9 (6.3-9.2) Коэффициент опасности3 (95% CI) 0,99 (0,82-1,20) Выживание без прогресса Медиана (месяцы) (95% CI) 2.9 (2.4-3.1) 2.9 (2.7-3.4) Коэффициент опасности (95% CI) 0,97 (0,82-1,16) Общая доля ответов (95% CI) 8,5% (5,2-11,7) 8,3% (5,1-11,5) a Коэффициенты опасности не корректируются на кратность или переменные стратификации. Таблица 17: Анализ эффективности исследований гистологической подгруппой в исследовании JMEI Гистологические подгруппы ALIMTA (N=283) Доцетаксель (N=288) Неплоскостная NSCLC (N=399) Медиана (месяцы) (95% CI) 9.3 (7.8-9.7) 8.0 (6,3-9,3) HRa (95% CI) 0,89 (0,71-1,13) Аденокарцинома (N=301) Медиана (месяцы) (95% CI) 9.0 (7,6-9,6) 9.2 (7.5-11.3) HRa (95% CI) 1,09 (0,83-1,44) Большая ячейка (N=47) Медиана (месяцы) (95% CI) 12.8 (5.8-14,0) 4.5 (2.3-9.1) HRa (95% CI) 0,38 (0,18-0,78) Другое (N=51) Медиана (месяцы) (95% CI) 9.4 (6,0-10.1) 7.9 (4,0-8.9) HRa (95% CI) 0,62 (0,32-1,23) Плоская NSCLC (N=172) Медиана (месяцы) (95% CI) 6.2 (4,9-8.0) 7.4 (5,6-9.5) HRa (95% CI) 1,32 (0,93-1,86) a Коэффициент опасности без регулировки для нескольких сравнений. b Первичный диагноз NSCLC не указан как аденокарцинома, крупноклеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома. Мезотелиома Эффективность ALIMTA была оценена в исследовании JMCH (NCT00005636), многоцентровом, рандомизированном (1:1), однослепом исследовании, проведенном у пациентов с МПМ, которые не получали предварительной химиотерапии. Пациенты были рандомизированы (n=456) для получения ALIMTA 500 мг/м2 внутривенно в течение 10 минут, а затем через 30 минут цисплатин 75 мг/м2 внутривенно в течение двух часов в день каждого 21-дневного цикла или для получения цисплатина 75 мг/м2 внутривенно в течение 2 часов на первый день каждого 21-дневного цикла; лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или невыносимой токсичности. Исследование было изменено после рандомизации и лечения 117 пациентов, чтобы потребовать, чтобы все пациенты получали фолиевую кислоту от 350 мкг до 1000 мкг в день, начиная с 1-3 недель до первой дозы ALIMTA и продолжаясь до 1-3 недель после последней дозы, витамин В12 1000 мкг внутримышечно за 1-3 недели до первой дозы ALIMTA и каждые 9 недель после этого, и дексаметазон 4 мг перорально, дважды в день, в течение 3 дней, начиная с дня до каждой дозы ALIMTA. Рандомизация была расслоена несколькими базовыми переменными, включая KPS, гистологический подтип (эпителиальный, смешанный, саркоматоидный и другие) и пол. Основным показателем эффективности является общая выживаемость, а дополнительными показателями эффективности являются время прогрессирования заболевания, общая частота ответов и продолжительность реагирования. В общей сложности 448 пациентов получили по крайней мере одну дозу протокольно-указуальной терапии; 226 пациентов были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу ALIMTA плюс цисплатин, а 222 пациента были рандомизированы и получили цисплатин. Из 226 пациентов, которые получили цисплатин с АЛИМТА, 74% получили полную добавку фолиевой кислотой и витамином В12 во время исследовательской терапии, 14% никогда не дополнялись, а 12% были частично дополнены. Среди исследуемого населения средний возраст составлял 61 год (диапазон: от 20 до 86 лет); 81% были мужчинами; 92% были белыми, 5% были испаноязычными или латиноамериканцами, 3,1% были азиатами и <1% были другими этническими группами; и 54% имели базовый балл KPS 90-100%, а 46% имели рейтинг KPS 70-80%. Что касается опухолевых характеристик, то у 46% была болезнь IV стадии, 31% III стадии, 15% стадии II и 7% болезнь I стадии на базовом уровне; гистологический подтип мезотелиомы был эпителиальным у 68% пациентов, смешанным у 16%, саркоматоидом у 10% и другими гистологическими подтипами у 6%. Базовая демографическая и опухолевые характеристики подгруппы полностью дополненных пациентов были похожи на общую исследуемой популяцию. Результаты исследования JMCH по эффективности кратко изложены в таблицах 18 и на рис. 9. Таблица 18: Результаты эффективности в исследовании JMCH Параметры эффективности Все рандомизированные и обработанные пациенты (N=448) Полностью добавленные пациенты (N=331) ALIMTA/Цисплатина (N=226) Цисплатин (N=222) ALIMTA/Цисплатина (N=168) Цисплатин (N=163) Средний общий выживаемость (месяцы) (95% CI) 12.1 (10,0-14,4) 9.3 (7,8-10,7) 13.3 (11,4-14.9) 10,0 (8.4-11.9) Соотношение опасности 0,77 0,75 Журнал ранга p-значение 0,020 NAb a Коэффициенты опасности не скорректированы на переменные стратификации. b Не заранее заданный анализ. Рисунок 9: Кривые Каплана-Майера для общего выживания в исследовании JMCH Основываясь на перспективно определенных критериях (модифицированная методология Юго-Западной онкологической группы), объективная скорость реакции опухоли для ALIMTA плюс цисплатин была больше, чем объективная частота реакции опухоли только для цисплатина. Также улучшилась функция легких (принудительная жизненно важная способность) в ALIMTA плюс цисплатиновой рычаг по сравнению с рычагом управления.