- Обзор
- Отзывы0
Иларис (Ilaris 150 mg) цена
1 упаковка- 13450 евро
2 упаковки- 13350 евро каждая
3 упаковки- 13250 евро каждая
4 упаковки- 13200 евро каждая
5 упаковок- 13100 евро каждая
10 упаковок- 12990 евро каждая
Иларис (Ilaris 150 mg) купить в Москве
Лекарство ILARIS 150 mg заказать в России у нашего представителя +7 925 876-80-10. Прилагается чек из Немецкой аптеки. Экспресс доставка. Оплата при получении
Иларис инструкция
Иларис - препарат-антидепрессант.
Показания
Острый подагрический артрит:
— лечение острых приступов подагрического артрита и предупреждение развития новых приступов при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к применению НПВС и/или колхицина и при невозможности проведения терапии повторными курсами ГКС;
Криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS) у взрослых и детей в возрасте 4 лет и старше с массой тела > 15 кг, включая:
— cемейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS)/ cемейная холодовая крапивница (FCU);
— cиндром Макл-Уэльса (MWS);
— младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA).
Острый подагрический артрит:
— лечение острых приступов подагрического артрита и предупреждение развития новых приступов при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к применению НПВС и/или колхицина и при невозможности проведения терапии повторными курсами ГКС;
Криопирин-ассоциированный периодический синдром (CAPS) у взрослых и детей в возрасте 4 лет и старше с массой тела > 15 кг, включая:
— cемейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS)/ cемейная холодовая крапивница (FCU);
— cиндром Макл-Уэльса (MWS);
— младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA).
Противопоказания
— острые инфекционные заболевания;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания)
— дети младше 4 лет и массой тела менее 15 кг (безопасность и эффективность для указанной категории пациентов изучены не достаточно);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на рецидивирующие инфекции или любые состояния, предрасполагающие к развитию инфекции.
— острые инфекционные заболевания;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания)
— дети младше 4 лет и массой тела менее 15 кг (безопасность и эффективность для указанной категории пациентов изучены не достаточно);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста; при указаниях в анамнезе на рецидивирующие инфекции или любые состояния, предрасполагающие к развитию инфекции.
Режим дозирования
Препарат (лиофилизат) растворяют в 1 мл воды для инъекций.
Подагрический артрит
Рекомендованная доза препарата для взрослых составляет 150 мг, препарат вводят во время приступа подагрического артрита одномоментно п/к. Для достижения максимальной эффективности препарат необходимо вводить как можно раньше после начала приступа подагрического артрита. Пациентам, которые не ответили на первую инъекцию препарата Иларис®, повторно вводить препарат не следует. Повторное введение Илариса возможно, как минимум, через 12 недель после предыдущей инъекции.
Терапия препаратом может быть инициирована и проводится только врачом, имеющим опыт диагностики и лечения пациентов с подагрическим артритом.
Криопирин-ассоциированный периодический синдром
Пациентам с массой тела >40 кг препарат вводят (п/к) в дозе 50 мг - 1 инъекция с интервалом 8 недель.
Пациентам с массой тела ≥15 кг и ≤40 кг препарат вводят п/к в дозе из расчета 2 мг/кг - 1 инъекция с интервалом 8 недель.
Инъекции проводят п/к в те участки тела, где есть подкожно-жировая клетчатка: в живот, переднюю поверхность бедер, заднебоковую поверхность плеч и т. д.
Если удовлетворительный клинический ответ, а именно процесс разрешения сыпи и других симптомов воспаления не наблюдается в течение 7 дней после первой инъекции препарата Иларис®, возможно проведение второй инъекции препарата в дозе 150 мг (при массе тела >40 кг) и 2 мг/кг (при массе тела ≥15 кг и ≤40 кг). При достижении в последующем полного клинического ответа данным больным рекомендуется поддерживающая терапия препаратом Иларис® в дозе 300 мг - 1 инъекция с интервалом 8 недель (при массе тела >40 кг) и 4 мг/кг (при массе тела ≥15 кг и ≤40 кг) - 1 инъекция с интервалом 8 недель. Опыта применения препарата Иларис® в дозе более 600 мг 1 инъекция с интервалом 8 недель нет. Клинический опыт применения препарата с интервалом менее 4 недель ограничен.
Повышение дозы препарата Иларис® требовалось наиболее часто для пациентов с NOMID/CINCA по сравнению с FCAS или MWS.
Терапия препаратом может быть инициирована и проводится только врачом, имеющим опыт диагностики и лечения пациентов с CAPS.
Пациентам пожилого возраста ≥ 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.
У детей и подростков в возрасте ≤18 лет не имеется данных по применению препарата Иларис® для лечения подагрического артрита.
Поскольку опыт применения канакинумаба для лечения криопирин-ассоциированного периодического синдрома у детей младше 4 лет или с массой тела < 15 кгограничен, препарат не рекомендуется принимать у данной категории пациентов.
Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Следует иметь в виду, что опыт клинического применения у данной категории пациентов ограничен.
У пациентов с нарушениями функции печени эффективность и безопасность применения препарата не изучались. Т.к. Иларис® - человеческий IgG, предполагается, что печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику данного препарата.
После обучения технике п/к инъекций, пациенты могут самостоятельно вводить препарат под надлежащим контролем (если врач сочтет это необходимым). Пациенты или лица, ухаживающие за ними, должны быть проинструктированы по технике приготовления раствора, шприцам и иглам, пригодным для проведения инъекции.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Ни одного случая передозировки препаратом Иларис не наблюдалось. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациентов и при необходимости немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Побочные реакции препарата Иларис:
Классы систем органов
Периодические синдромы, связанные с криопирином
Системный ювенильный идиопатический артрит
подагрический артрит
Инфекции и инвазии
очень часто
назофарингит
Пневмония, гастроэнтерит, инфекции мочевых путей, вирусные инфекции, синуситы, риниты,фарингиты, тонзиллиты, назофарингиты, инфекции верхних дыхательных путей
Пневмония, бронхиты, гастроэнтериты, инфекции мочевых путей, грипп, воспаление рыхлой клетчатки, синуситы, инфекции уха, фарингиты, назофарингиты, инфекции верхних дыхательных путей
часто
Инфекции мочевых путей, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции
Со стороны нервной системы
часто
Головокружение / вертиго
Головокружение / вертиго
Со стороны пищеварительной системы
очень часто
Боль в животе(верхняя часть)
нечасто
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто
Реакции в месте инъекции
Реакции в месте инъекции
часто
Реакции в месте инъекции
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
очень часто
артралгия
часто
Скелетно-мышечная боль
Боль в спине
общие нарушения
часто
Усталость / астения
исследование
очень часто
Снижение уровня почечного клиренса креатинина *
протеинурия #
лейкопения
часто
нейтропения
* В соответствии с оцененного клиренса креатинина большинстве случаев были преходящими.
# Большинство случаев были представлены или преходящими следам, или реакцией на уровне 1+ на белок в моче методом тестовых полосок.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Противопоказания препарата Иларис:
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Активные, тяжелые инфекции.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВАМИ И АЛКОГОЛЕМ
Взаимодействия Илариса с другими лекарственными средствами не были оценены в официальных исследованиях.
Увеличение количества случаев серьезных инфекций связано с введением другого блокатора IL-1 в комбинации с ингибиторами фактора некроза опухолей (ФНО). Применение Иларису с ингибиторами ФНО не рекомендуется, так как это увеличивает риск серьезных инфекций.
Активность печеночных ферментов CYP450 может быть подавлена цитокинами, которые стимулируют хроническое воспаление, такими как интерлейкин-1 бета (IL-1 бета). Таким образом, активность CYP450 может быть изменена при проведении мощной ингибирующей терапии цитокинами, например при введении канакинумабу. Это имеет клиническое значение для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, когда доза корректируется индивидуально. В начале применения канакинумабу с этим типом лекарственного средства нужно провести терапевтический мониторинг эффекта или концентрации активного вещества и при необходимости откорректировать дозу.
Отсутствуют данные о действии живых вакцин или вторичной передачи инфекции с живыми вакцинами у пациентов, применяющих Иларис. Таким образом, живые вакцины не следует вводить одновременно с Иларисом, за исключением случаев, когда преимущества явно превышают риски. Если вакцинацию живыми вакцинами назначают после начала лечения Иларисом, рекомендуется сделать перерыв не менее 3 месяцев после последней инъекции Иларису и перед следующей инъекцией.
СОСТАВ И СВОЙСТВА
действующее вещество: canakinumab;
1 флакон содержит 150 мг канакинумабу;
вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 80.
Форма выпуска: Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Фармакологическое действие:
Фармакодинамика.
механизм действия
Канакинумаб является моноклональное антитело полностью человеческого происхождения изотипа IgG1 / κ к интерлейкина-1 бета (IL-1 бета). Канакинумаб специфически связывается с высоким сродством с человеческим IL-1 бета и нейтрализует биологическую активность человеческого IL-1 бета, блокируя его взаимодействие с рецепторами IL-1, тем самым предотвращая активации IL-1 бета-индуцированного гена и продуцирование воспалительных медиаторов.
фармакодинамические эффекты
Периодические синдромы, связанные с криопирином
В клинических исследованиях у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, в которых имеет место неконтролируемый выброс IL-1 бета, наблюдается быстрая реакция на терапию канакинумабом, то есть лабораторные показатели, такие как высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) и сывороточного амилоида А (САА), высокий уровень нейтрофилов и тромбоцитов и лейкоцитоз, быстро нормализовались.
Системный ювенильный идиопатический артрит
Системный ювенильный идиопатический артрит является тяжелым аутозапальним врожденным заболеванием, вызванным провоспалительных цитокинов, ключевым из которых является IL-1 бета.Основные признаки системного ювенильного идиопатического артрита включают лихорадку, сыпь, гепатоспленомегалию, лимфаденопатией, полисерозит и артрит. Лечение канакинумабом вызывало быстрое и стойкое уменьшение как суставных, так и системных проявлений системного ювенильного идиопатического артрита со значительным сокращением количества воспаленных суставов, ослаблением лихорадки и снижением остроты реактивного сопротивления у большинства пациентов.
подагрический артрит
Нападение подагрического артрита вызванный кристаллами уратов (моногидраты мононатриевая уратов) в суставах и окружающих тканях, которые активизируют резидентные макрофаги для образования IL-1 бета через комплекс NALP3 инфламмасомы. Активация макрофагов и сопутствующий повышенный выброс IL-1 бета приводит к острой болезненной воспалительной реакции. Другие активаторы естественной иммунной системы, такие как эндогенные агонисты толл-подобных рецепторов, могут вносить вклад в транскрипционные активацию гена IL-1 бета, инициируя нападение подагрического артрита. После лечения канакинумабом маркеры воспаления С-реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоид А (САА) с признаками острого воспаления (например боль, отек, покраснение) в пораженном суставе быстро исчезают.
Клиническая эффективность и безопасность
Периодические синдромы, связанные с криопирином
Эффективность и безопасность препарата Иларис были продемонстрированы у пациентов с различной степенью тяжести заболевания и различными фенотипами (в том числе FCAS / FCU, MWS и NOMID / CINCA). Только пациенты с подтвержденной мутацией NLRP3 были включены в ключевое исследования.
В фазе исследования I / II препарат Иларис имел быстрое начало действия симптомы исчезали или значительно ослабевали в течение одного дня. Лабораторные показатели, такие как уровень СРБ и САА, уровень нейтрофилов и тромбоцитов, быстро нормализовались в течение нескольких дней после введения Иларису.
Ключевое 48-недельное многоцентровое исследование состояло из трех частей: 8-недельного открытого периода (часть I), 24-недельного рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого периода вывода (часть II) и 16-недельного открытого периода (часть III). Целью исследования было оценить эффективность, безопасность и переносимость Иларису (150 мг или 2 мг / кг каждые 8 недель) у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином.
- Часть I: полная клиническая ответ и ответ биомаркеров на Иларис (определяется как глобальная оценка врача по аутозапального заболевания и заболевания кожи ≤ минимума и значение СРБ или САА <10 мг / л) наблюдались у 97% пациентов и появлялись через 7 дней от начала лечения.Значительное улучшение было отмечено в клинической оценке врача по активности аутозапалення: глобальная оценка активности аутозапального заболевания, оценка заболевания кожи (крапивница, кожная сыпь), боль в суставах, миалгия, головная боль / мигрень, конъюнктивит, усталость / недомогание, оценка других связанных симптомов, оценка симптомов пациентом.
- Часть II: в период отмены основного исследования первичная конечная точка была определена как доля пациентов с рецидивом заболевания / повторным вспышкой: 0% пациентов с рецидивом при применении Иларису по сравнению с 81% пациентов, рандомизированных в группу плацебо.
- Часть III: пациенты, которые получали плацебо в части II, в которых произошел рецидив и сохранялась клиническая и серологическая ответ после вступления в открытую часть удлинения исследования Иларису.
Таблица 1. Эффективность в фазе III ключевого плацебо-контролируемого исследования в период вывода (Часть II)
Иларис
N = 15
n (%)
плацебо
N = 16
n (%)
p -уровень
Первичная конечная точка (вспышка)
Количество пациентов с рецидивом заболевания в части II
0 (0%)
13 (81%)
<0,001
Маркеры воспаления *
С-реактивный белок, мг / л
Сывороточный амилоид А, мг / л
1,10 (0,40)
2,27 (-0,20)
19,93 (10,50)
71,09 (14,35)
<0,001
0,002
* Среднее изменение от начала части II.
Проведено два открытых, неконтролируемых, длительных исследования фазы III. Одно из них исследовало безопасность, переносимость и эффективность канакинумабу у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином. Длительность лечения составляет от 6 месяцев до 2 лет. Остальное было открытым исследованием канакинумабу для оценки эффективности и безопасности среди пациентов-японцев с периодическими синдромами, связанными с криопирином, продолжительностью 24 недели, с фазой расширения до 48 недель. Основной целью было оценить долю пациентов без рецидива на 24-й неделе, в том числе тех пациентов, у которых доза была увеличена.
По объединенным анализом эффективности этих двух исследований 65,6% пациентов, ранее не лечившихся канакинумабом, достигли полного ответа при дозе 150 мг или 2 мг / кг, в то время как 85,2% пациентов достигли полной ремиссии при любой дозе. Среди пациентов, получавших 600 мг или 8 мг / кг (или даже выше), 43,8% достигли полного ответа. Количество пациентов в возрасте от 2 до 4 лет, достигли полного ответа (57,1%), была меньше по сравнению с детьми и взрослыми пациентами. Среди пациентов, которые достигли полного ответа, 89,3% поддерживали ответ без рецидива.
Опыт применения отдельным пациентам, которые достигли полного ответа после увеличения дозы до 600 мг (8 мг / кг) каждые 8 недель, показывает, что более высокая доза может быть полезной для пациентов, не достигших полного ответа или не поддерживающие полный ответ при рекомендованных дозах (150 мг или 2 мг / кг для пациентов ≥ 15 кг или ≤ 40 кг). Увеличена доза чаще вводилась пациентам в возрасте от 2 до 4 лет и пациентам с симптомами NOMID / CINCA по сравнению с FCAS или MWS.
педиатрическая популяция
В исследованиях периодических синдромов, связанных с криопирином, участвовали в общей сложности 69 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 17 лет (примерно половине из них назначали дозу в соответствии с массой тела). В целом, в педиатрических пациентов не было никаких клинически значимых различий в эффективности, безопасности и профили переносимости Иларису по сравнению с общей популяцией. Большинство педиатрических пациентов достигли улучшения клинических симптомов и объективных маркеров воспаления (например САА и СРБ).
Системный ювенильный идиопатический артрит
Эффективность препарата Иларис для лечения активного системного идиопатического ювенильного артрита оценивали в двух базовых исследованиях (G2305 и G2301). Включены в исследование пациенты были в возрасте от 2 до 20 лет (средний возраст 8,5 года и средняя продолжительность болезни 3,5 года в начале исследования) и имели активное заболевание, определялось по наличию 2 и более суставов с активным артритом, лихорадкой и повышенным СРБ.
исследование G2305
Исследование G2305 было рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, 4-недельное.В нем изучали краткосрочную эффективность препарата Иларис в 84 пациентов, рандомизированных для получения одной дозы 4 мг / кг (до 300 мг) Иларис или плацебо. Основной целью было установление доли пациентов, которая на 15-й день достигла минимального улучшения на 30% в соответствии с критериями педиатрической Американской коллегии ревматологов (АКР). Эти критериии бел адаптированы для возможности включения пациентов без лихорадки. Лечение препаратом Иларис улучшило все показатели АКР по сравнению с плацебо на 15-й и 29-й день (таблица 2).
Таблица 2. Педиатрические показатели АКР и статус заболевания на 15-й и 29-й день
15-й день
29-й день
Иларис
N = 43
Плацебо N = 41
Иларис
N = 43
Плацебо N = 41
АКРЗ0
84%
10%
81%
10%
АКР50
67%
5%
79%
5%
АКР70
61%
2%
67%
2%
АКР90
42%
0%
47%
2%
АКР100
33%
0%
33%
2%
неактивное заболевания
33%
0%
30%
0%
Разница в лечении для всех показателей АКР была значительной (p ≤ 0,0001)
Результаты адаптированных педиатрических показателей АКР, которые включали системные и артритические компоненты, согласовывались с общими результатами показателей АКР. На 15-й день среднее изменение от исходного уровня в количестве суставов с активным артритом и ограниченный диапазон движения составляли -67% и -73% для Иларису (N = 43) соответственно, по сравнению с медианой изменения 0% и 0% в группе плацебо (N = 41). Среднее изменение в шкале боли у пациента (0-100 мм визуальной аналоговой шкалы) на 15-й день 50,0 мм для Иларису (N = 43), по сравнению с +4,5 мм для плацебо (N = 25). Среднее изменение показателя боли у пациентов была согласованной на 29-й день.
исследование G2301
Исследование G2301 было рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование по изучению профилактики обострений при терапии препаратом Иларис. Исследование состояло из двух частей с двумя независимыми первичными конечными точками (успешное снижение стероидов и времени до заполнения). В первой части (открытая) 177 пациентов были включены и получало 4 мг / кг (до 300 мг) Иларис, что вводили каждые 4 недели в течение до 32 недель. Пациенты в части II (двойная слепая) получали Иларис 4 мг / кг или плацебо каждые 4 недели до наблюдения 37 вспышек.
подагрический артрит
Эффективность Иларису для лечения острых приступов подагрического артрита была продемонстрирована в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых, активных контролируемых исследованиях у пациентов с частым проявлением подагрического артрита (3 или более приступов в течение предыдущих 12 месяцев) при невозможности применения НПВП или колхицина (в связи с противопоказаниями, непереносимостью или недостаточной эффективностью).Исследования продолжались 12 недель с последующим 12-недельным двойным слепым расширением.В общем 225 пациентам применяли Иларис подкожно в дозе 150 мг и 229 пациентов получали внутримышечно триамцинолона ацетонид (ТА) в дозе 40 мг на момент начала исследования и после повторения приступа. Среднее количество приступов подагрического артрита в течение предыдущих 12 месяцев составила 6,5. Более 85% пациентов имели сопутствующие заболевания, в том числе АГ (60%), сахарный диабет (15%), ишемической болезни сердца (12%) и хронические заболевания почек стадии ≥ 3 (25%). Примерно одна треть пациентов, включенных в исследование (76 [33,8%] в группу Иларису и 84 [36,7%] в группу триамцинолона), не могли применять НПВП и колхицин (непереносимость, противопоказания или отсутствие реакции). Сопутствующая терапия для снижения уратов (ULT) применялась 42% пациентов при включении в исследование.
Составляющими первичными конечными точками были: (I) интенсивность боли при подагрическом артрите (по визуальной аналоговой шкале, VAS) через 72 часа после введения дозы, и (II) в первую нового приступа подагрического артрита.
В общей популяции исследования интенсивность боли была статистически значительно ниже для Иларису 150 мг по сравнению с триамцинолона ацетонид через 72 часа. Иларис также снижает риск дальнейших нападений (см. Таблицу 3).
Результаты эффективности в подгруппе пациентов, которые не могут применять НПВП и колхицин, и тех, кто принимали ULT, не получили результата от ULT или имеющих противопоказания к ULT (N = 101), согласовывались с исследованием общей популяции с статистически значимыми различиями по сравнению с триамцинолона ацетонид по интенсивности боли через 72 часа (-10,2 мм, р = 0,0208) и снижении риска дальнейших приступов (соотношение рисков 0,39, р = 0,0047 на 24-й неделе).
Результаты эффективности для сокращенной подгруппы, ограниченной пациентами, которые применяли ULT (N = 62), представлены в таблице 4. Лечение Иларисом вызывало уменьшение боли и снижения риска дальнейших нападений у пациентов, которым применяют ULT и которые не могут применять НПВП и колхицин, хотя разница в лечении по сравнению с триамцинолона ацетонид была менее выраженной, чем в общей популяции исследования.
Таблица 3. Эффективность в общей популяции исследования и подгруппе пациентов, которым применяют ULT и которые не могут применять НПВП или колхицин
Конечная точка эффективности
Общая популяция исследования
N = 454
Пациенты, которые не могут применять НПВП и колхицин, которым применяют ULT
N = 62
Лечение приступов подагрического артрита (интенсивность боли (VAS) через 72 часа)
Оценка средней разницы методом наименьших квадратов для триамцинолона ацетонид
СИ
p -уровень, 1-сторонний
- 10,7
(-15,4, -6,0)
p <0,0001 *
- 3,8
(-16,7, 9,1)
p = 0,2798
Риск снижения последующих приступов подагрического артрита, оценивается по времени к первой вспышки (24 недели)
Соотношение риска для триамцинолона ацетонид
СИ
p -уровень, 1-сторонний
0,44
(0,32, 0,60)
p <0,0001 *
0,71
(0,29, 1,77)
р = 0,2337
* Обозначает значимый p-уровень ≤0,025.
Результаты исследования безопасности показали увеличение количества случаев неблагоприятных событий после применения канакинумабу по сравнению с триамцинолона ацетонид 66% против 53% пациентов, у которых возникали какие-либо негативные события, и 20% против 10% пациентов, у которых возникали случаи инфекций, в течение 24 недель.
Пациенты пожилого возраста
В целом, эффективность, безопасность и профиль переносимости Иларису у пожилых пациентов (≥ 65 лет) были сопоставимы с таковыми у пациентов в возрасте до 65 лет.
Пациенты на терапии для снижения уратов (ULT)
В клинических исследованиях Иларис безопасно применяли вместе с ULT. В общей популяции исследования пациенты на ULT имели менее выраженное уменьшение боли и снижения риска дальнейших нападений подагрического артрита по сравнению с пациентами, которые не проходили ULT.
Препарат (лиофилизат) растворяют в 1 мл воды для инъекций.
Подагрический артрит
Рекомендованная доза препарата для взрослых составляет 150 мг, препарат вводят во время приступа подагрического артрита одномоментно п/к. Для достижения максимальной эффективности препарат необходимо вводить как можно раньше после начала приступа подагрического артрита. Пациентам, которые не ответили на первую инъекцию препарата Иларис®, повторно вводить препарат не следует. Повторное введение Илариса возможно, как минимум, через 12 недель после предыдущей инъекции.
Терапия препаратом может быть инициирована и проводится только врачом, имеющим опыт диагностики и лечения пациентов с подагрическим артритом.
Криопирин-ассоциированный периодический синдром
Пациентам с массой тела >40 кг препарат вводят (п/к) в дозе 50 мг - 1 инъекция с интервалом 8 недель.
Пациентам с массой тела ≥15 кг и ≤40 кг препарат вводят п/к в дозе из расчета 2 мг/кг - 1 инъекция с интервалом 8 недель.
Инъекции проводят п/к в те участки тела, где есть подкожно-жировая клетчатка: в живот, переднюю поверхность бедер, заднебоковую поверхность плеч и т. д.
Если удовлетворительный клинический ответ, а именно процесс разрешения сыпи и других симптомов воспаления не наблюдается в течение 7 дней после первой инъекции препарата Иларис®, возможно проведение второй инъекции препарата в дозе 150 мг (при массе тела >40 кг) и 2 мг/кг (при массе тела ≥15 кг и ≤40 кг). При достижении в последующем полного клинического ответа данным больным рекомендуется поддерживающая терапия препаратом Иларис® в дозе 300 мг - 1 инъекция с интервалом 8 недель (при массе тела >40 кг) и 4 мг/кг (при массе тела ≥15 кг и ≤40 кг) - 1 инъекция с интервалом 8 недель. Опыта применения препарата Иларис® в дозе более 600 мг 1 инъекция с интервалом 8 недель нет. Клинический опыт применения препарата с интервалом менее 4 недель ограничен.
Повышение дозы препарата Иларис® требовалось наиболее часто для пациентов с NOMID/CINCA по сравнению с FCAS или MWS.
Терапия препаратом может быть инициирована и проводится только врачом, имеющим опыт диагностики и лечения пациентов с CAPS.
Пациентам пожилого возраста ≥ 65 лет не требуется коррекции дозы препарата.
У детей и подростков в возрасте ≤18 лет не имеется данных по применению препарата Иларис® для лечения подагрического артрита.
Поскольку опыт применения канакинумаба для лечения криопирин-ассоциированного периодического синдрома у детей младше 4 лет или с массой тела < 15 кгограничен, препарат не рекомендуется принимать у данной категории пациентов.
Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Следует иметь в виду, что опыт клинического применения у данной категории пациентов ограничен.
У пациентов с нарушениями функции печени эффективность и безопасность применения препарата не изучались. Т.к. Иларис® - человеческий IgG, предполагается, что печеночная недостаточность не влияет на фармакокинетику данного препарата.
После обучения технике п/к инъекций, пациенты могут самостоятельно вводить препарат под надлежащим контролем (если врач сочтет это необходимым). Пациенты или лица, ухаживающие за ними, должны быть проинструктированы по технике приготовления раствора, шприцам и иглам, пригодным для проведения инъекции.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Ни одного случая передозировки препаратом Иларис не наблюдалось. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациентов и при необходимости немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Побочные реакции препарата Иларис:
|
Классы систем органов |
Периодические синдромы, связанные с криопирином |
Системный ювенильный идиопатический артрит |
подагрический артрит |
|
Инфекции и инвазии |
|||
|
очень часто |
назофарингит |
Пневмония, гастроэнтерит, инфекции мочевых путей, вирусные инфекции, синуситы, риниты,фарингиты, тонзиллиты, назофарингиты, инфекции верхних дыхательных путей |
Пневмония, бронхиты, гастроэнтериты, инфекции мочевых путей, грипп, воспаление рыхлой клетчатки, синуситы, инфекции уха, фарингиты, назофарингиты, инфекции верхних дыхательных путей |
|
часто |
Инфекции мочевых путей, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции |
||
|
Со стороны нервной системы |
|||
|
часто |
Головокружение / вертиго |
Головокружение / вертиго |
|
|
Со стороны пищеварительной системы |
|||
|
очень часто |
Боль в животе(верхняя часть) |
||
|
нечасто |
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь |
||
|
Со стороны кожи и подкожных тканей |
|||
|
очень часто |
Реакции в месте инъекции |
Реакции в месте инъекции |
|
|
часто |
Реакции в месте инъекции |
||
|
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
|||
|
очень часто |
артралгия |
||
|
часто |
Скелетно-мышечная боль |
Боль в спине |
|
|
общие нарушения |
|||
|
часто |
Усталость / астения |
||
|
исследование |
|||
|
очень часто |
Снижение уровня почечного клиренса креатинина * протеинурия # лейкопения |
||
|
часто |
нейтропения |
||
|
* В соответствии с оцененного клиренса креатинина большинстве случаев были преходящими. # Большинство случаев были представлены или преходящими следам, или реакцией на уровне 1+ на белок в моче методом тестовых полосок. |
|||
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Противопоказания препарата Иларис:
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Активные, тяжелые инфекции.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВАМИ И АЛКОГОЛЕМ
Взаимодействия Илариса с другими лекарственными средствами не были оценены в официальных исследованиях.
Увеличение количества случаев серьезных инфекций связано с введением другого блокатора IL-1 в комбинации с ингибиторами фактора некроза опухолей (ФНО). Применение Иларису с ингибиторами ФНО не рекомендуется, так как это увеличивает риск серьезных инфекций.
Активность печеночных ферментов CYP450 может быть подавлена цитокинами, которые стимулируют хроническое воспаление, такими как интерлейкин-1 бета (IL-1 бета). Таким образом, активность CYP450 может быть изменена при проведении мощной ингибирующей терапии цитокинами, например при введении канакинумабу. Это имеет клиническое значение для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, когда доза корректируется индивидуально. В начале применения канакинумабу с этим типом лекарственного средства нужно провести терапевтический мониторинг эффекта или концентрации активного вещества и при необходимости откорректировать дозу.
Отсутствуют данные о действии живых вакцин или вторичной передачи инфекции с живыми вакцинами у пациентов, применяющих Иларис. Таким образом, живые вакцины не следует вводить одновременно с Иларисом, за исключением случаев, когда преимущества явно превышают риски. Если вакцинацию живыми вакцинами назначают после начала лечения Иларисом, рекомендуется сделать перерыв не менее 3 месяцев после последней инъекции Иларису и перед следующей инъекцией.
СОСТАВ И СВОЙСТВА
действующее вещество: canakinumab;
1 флакон содержит 150 мг канакинумабу;
вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 80.
Форма выпуска: Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Фармакологическое действие:
Фармакодинамика.
механизм действия
Канакинумаб является моноклональное антитело полностью человеческого происхождения изотипа IgG1 / κ к интерлейкина-1 бета (IL-1 бета). Канакинумаб специфически связывается с высоким сродством с человеческим IL-1 бета и нейтрализует биологическую активность человеческого IL-1 бета, блокируя его взаимодействие с рецепторами IL-1, тем самым предотвращая активации IL-1 бета-индуцированного гена и продуцирование воспалительных медиаторов.
фармакодинамические эффекты
Периодические синдромы, связанные с криопирином
В клинических исследованиях у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, в которых имеет место неконтролируемый выброс IL-1 бета, наблюдается быстрая реакция на терапию канакинумабом, то есть лабораторные показатели, такие как высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) и сывороточного амилоида А (САА), высокий уровень нейтрофилов и тромбоцитов и лейкоцитоз, быстро нормализовались.
Системный ювенильный идиопатический артрит
Системный ювенильный идиопатический артрит является тяжелым аутозапальним врожденным заболеванием, вызванным провоспалительных цитокинов, ключевым из которых является IL-1 бета.Основные признаки системного ювенильного идиопатического артрита включают лихорадку, сыпь, гепатоспленомегалию, лимфаденопатией, полисерозит и артрит. Лечение канакинумабом вызывало быстрое и стойкое уменьшение как суставных, так и системных проявлений системного ювенильного идиопатического артрита со значительным сокращением количества воспаленных суставов, ослаблением лихорадки и снижением остроты реактивного сопротивления у большинства пациентов.
подагрический артрит
Нападение подагрического артрита вызванный кристаллами уратов (моногидраты мононатриевая уратов) в суставах и окружающих тканях, которые активизируют резидентные макрофаги для образования IL-1 бета через комплекс NALP3 инфламмасомы. Активация макрофагов и сопутствующий повышенный выброс IL-1 бета приводит к острой болезненной воспалительной реакции. Другие активаторы естественной иммунной системы, такие как эндогенные агонисты толл-подобных рецепторов, могут вносить вклад в транскрипционные активацию гена IL-1 бета, инициируя нападение подагрического артрита. После лечения канакинумабом маркеры воспаления С-реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоид А (САА) с признаками острого воспаления (например боль, отек, покраснение) в пораженном суставе быстро исчезают.
Клиническая эффективность и безопасность
Периодические синдромы, связанные с криопирином
Эффективность и безопасность препарата Иларис были продемонстрированы у пациентов с различной степенью тяжести заболевания и различными фенотипами (в том числе FCAS / FCU, MWS и NOMID / CINCA). Только пациенты с подтвержденной мутацией NLRP3 были включены в ключевое исследования.
В фазе исследования I / II препарат Иларис имел быстрое начало действия симптомы исчезали или значительно ослабевали в течение одного дня. Лабораторные показатели, такие как уровень СРБ и САА, уровень нейтрофилов и тромбоцитов, быстро нормализовались в течение нескольких дней после введения Иларису.
Ключевое 48-недельное многоцентровое исследование состояло из трех частей: 8-недельного открытого периода (часть I), 24-недельного рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого периода вывода (часть II) и 16-недельного открытого периода (часть III). Целью исследования было оценить эффективность, безопасность и переносимость Иларису (150 мг или 2 мг / кг каждые 8 недель) у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином.
- Часть I: полная клиническая ответ и ответ биомаркеров на Иларис (определяется как глобальная оценка врача по аутозапального заболевания и заболевания кожи ≤ минимума и значение СРБ или САА <10 мг / л) наблюдались у 97% пациентов и появлялись через 7 дней от начала лечения.Значительное улучшение было отмечено в клинической оценке врача по активности аутозапалення: глобальная оценка активности аутозапального заболевания, оценка заболевания кожи (крапивница, кожная сыпь), боль в суставах, миалгия, головная боль / мигрень, конъюнктивит, усталость / недомогание, оценка других связанных симптомов, оценка симптомов пациентом.
- Часть II: в период отмены основного исследования первичная конечная точка была определена как доля пациентов с рецидивом заболевания / повторным вспышкой: 0% пациентов с рецидивом при применении Иларису по сравнению с 81% пациентов, рандомизированных в группу плацебо.
- Часть III: пациенты, которые получали плацебо в части II, в которых произошел рецидив и сохранялась клиническая и серологическая ответ после вступления в открытую часть удлинения исследования Иларису.
Таблица 1. Эффективность в фазе III ключевого плацебо-контролируемого исследования в период вывода (Часть II)
|
Иларис N = 15 n (%) |
плацебо N = 16 n (%) |
p -уровень |
|
|
Первичная конечная точка (вспышка) Количество пациентов с рецидивом заболевания в части II |
0 (0%) |
13 (81%) |
<0,001 |
|
Маркеры воспаления * С-реактивный белок, мг / л Сывороточный амилоид А, мг / л |
1,10 (0,40) 2,27 (-0,20) |
19,93 (10,50) 71,09 (14,35) |
<0,001 0,002 |
|
* Среднее изменение от начала части II. |
|||
Проведено два открытых, неконтролируемых, длительных исследования фазы III. Одно из них исследовало безопасность, переносимость и эффективность канакинумабу у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином. Длительность лечения составляет от 6 месяцев до 2 лет. Остальное было открытым исследованием канакинумабу для оценки эффективности и безопасности среди пациентов-японцев с периодическими синдромами, связанными с криопирином, продолжительностью 24 недели, с фазой расширения до 48 недель. Основной целью было оценить долю пациентов без рецидива на 24-й неделе, в том числе тех пациентов, у которых доза была увеличена.
По объединенным анализом эффективности этих двух исследований 65,6% пациентов, ранее не лечившихся канакинумабом, достигли полного ответа при дозе 150 мг или 2 мг / кг, в то время как 85,2% пациентов достигли полной ремиссии при любой дозе. Среди пациентов, получавших 600 мг или 8 мг / кг (или даже выше), 43,8% достигли полного ответа. Количество пациентов в возрасте от 2 до 4 лет, достигли полного ответа (57,1%), была меньше по сравнению с детьми и взрослыми пациентами. Среди пациентов, которые достигли полного ответа, 89,3% поддерживали ответ без рецидива.
Опыт применения отдельным пациентам, которые достигли полного ответа после увеличения дозы до 600 мг (8 мг / кг) каждые 8 недель, показывает, что более высокая доза может быть полезной для пациентов, не достигших полного ответа или не поддерживающие полный ответ при рекомендованных дозах (150 мг или 2 мг / кг для пациентов ≥ 15 кг или ≤ 40 кг). Увеличена доза чаще вводилась пациентам в возрасте от 2 до 4 лет и пациентам с симптомами NOMID / CINCA по сравнению с FCAS или MWS.
педиатрическая популяция
В исследованиях периодических синдромов, связанных с криопирином, участвовали в общей сложности 69 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 17 лет (примерно половине из них назначали дозу в соответствии с массой тела). В целом, в педиатрических пациентов не было никаких клинически значимых различий в эффективности, безопасности и профили переносимости Иларису по сравнению с общей популяцией. Большинство педиатрических пациентов достигли улучшения клинических симптомов и объективных маркеров воспаления (например САА и СРБ).
Системный ювенильный идиопатический артрит
Эффективность препарата Иларис для лечения активного системного идиопатического ювенильного артрита оценивали в двух базовых исследованиях (G2305 и G2301). Включены в исследование пациенты были в возрасте от 2 до 20 лет (средний возраст 8,5 года и средняя продолжительность болезни 3,5 года в начале исследования) и имели активное заболевание, определялось по наличию 2 и более суставов с активным артритом, лихорадкой и повышенным СРБ.
исследование G2305
Исследование G2305 было рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, 4-недельное.В нем изучали краткосрочную эффективность препарата Иларис в 84 пациентов, рандомизированных для получения одной дозы 4 мг / кг (до 300 мг) Иларис или плацебо. Основной целью было установление доли пациентов, которая на 15-й день достигла минимального улучшения на 30% в соответствии с критериями педиатрической Американской коллегии ревматологов (АКР). Эти критериии бел адаптированы для возможности включения пациентов без лихорадки. Лечение препаратом Иларис улучшило все показатели АКР по сравнению с плацебо на 15-й и 29-й день (таблица 2).
Таблица 2. Педиатрические показатели АКР и статус заболевания на 15-й и 29-й день
|
15-й день |
29-й день |
|||
|
Иларис N = 43 |
Плацебо N = 41 |
Иларис N = 43 |
Плацебо N = 41 |
|
|
АКРЗ0 |
84% |
10% |
81% |
10% |
|
АКР50 |
67% |
5% |
79% |
5% |
|
АКР70 |
61% |
2% |
67% |
2% |
|
АКР90 |
42% |
0% |
47% |
2% |
|
АКР100 |
33% |
0% |
33% |
2% |
|
неактивное заболевания |
33% |
0% |
30% |
0% |
|
Разница в лечении для всех показателей АКР была значительной (p ≤ 0,0001) |
||||
Результаты адаптированных педиатрических показателей АКР, которые включали системные и артритические компоненты, согласовывались с общими результатами показателей АКР. На 15-й день среднее изменение от исходного уровня в количестве суставов с активным артритом и ограниченный диапазон движения составляли -67% и -73% для Иларису (N = 43) соответственно, по сравнению с медианой изменения 0% и 0% в группе плацебо (N = 41). Среднее изменение в шкале боли у пациента (0-100 мм визуальной аналоговой шкалы) на 15-й день 50,0 мм для Иларису (N = 43), по сравнению с +4,5 мм для плацебо (N = 25). Среднее изменение показателя боли у пациентов была согласованной на 29-й день.
исследование G2301
Исследование G2301 было рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование по изучению профилактики обострений при терапии препаратом Иларис. Исследование состояло из двух частей с двумя независимыми первичными конечными точками (успешное снижение стероидов и времени до заполнения). В первой части (открытая) 177 пациентов были включены и получало 4 мг / кг (до 300 мг) Иларис, что вводили каждые 4 недели в течение до 32 недель. Пациенты в части II (двойная слепая) получали Иларис 4 мг / кг или плацебо каждые 4 недели до наблюдения 37 вспышек.
подагрический артрит
Эффективность Иларису для лечения острых приступов подагрического артрита была продемонстрирована в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых, активных контролируемых исследованиях у пациентов с частым проявлением подагрического артрита (3 или более приступов в течение предыдущих 12 месяцев) при невозможности применения НПВП или колхицина (в связи с противопоказаниями, непереносимостью или недостаточной эффективностью).Исследования продолжались 12 недель с последующим 12-недельным двойным слепым расширением.В общем 225 пациентам применяли Иларис подкожно в дозе 150 мг и 229 пациентов получали внутримышечно триамцинолона ацетонид (ТА) в дозе 40 мг на момент начала исследования и после повторения приступа. Среднее количество приступов подагрического артрита в течение предыдущих 12 месяцев составила 6,5. Более 85% пациентов имели сопутствующие заболевания, в том числе АГ (60%), сахарный диабет (15%), ишемической болезни сердца (12%) и хронические заболевания почек стадии ≥ 3 (25%). Примерно одна треть пациентов, включенных в исследование (76 [33,8%] в группу Иларису и 84 [36,7%] в группу триамцинолона), не могли применять НПВП и колхицин (непереносимость, противопоказания или отсутствие реакции). Сопутствующая терапия для снижения уратов (ULT) применялась 42% пациентов при включении в исследование.
Составляющими первичными конечными точками были: (I) интенсивность боли при подагрическом артрите (по визуальной аналоговой шкале, VAS) через 72 часа после введения дозы, и (II) в первую нового приступа подагрического артрита.
В общей популяции исследования интенсивность боли была статистически значительно ниже для Иларису 150 мг по сравнению с триамцинолона ацетонид через 72 часа. Иларис также снижает риск дальнейших нападений (см. Таблицу 3).
Результаты эффективности в подгруппе пациентов, которые не могут применять НПВП и колхицин, и тех, кто принимали ULT, не получили результата от ULT или имеющих противопоказания к ULT (N = 101), согласовывались с исследованием общей популяции с статистически значимыми различиями по сравнению с триамцинолона ацетонид по интенсивности боли через 72 часа (-10,2 мм, р = 0,0208) и снижении риска дальнейших приступов (соотношение рисков 0,39, р = 0,0047 на 24-й неделе).
Результаты эффективности для сокращенной подгруппы, ограниченной пациентами, которые применяли ULT (N = 62), представлены в таблице 4. Лечение Иларисом вызывало уменьшение боли и снижения риска дальнейших нападений у пациентов, которым применяют ULT и которые не могут применять НПВП и колхицин, хотя разница в лечении по сравнению с триамцинолона ацетонид была менее выраженной, чем в общей популяции исследования.
Таблица 3. Эффективность в общей популяции исследования и подгруппе пациентов, которым применяют ULT и которые не могут применять НПВП или колхицин
|
Конечная точка эффективности |
Общая популяция исследования N = 454 |
Пациенты, которые не могут применять НПВП и колхицин, которым применяют ULT N = 62 |
|
Лечение приступов подагрического артрита (интенсивность боли (VAS) через 72 часа) |
||
|
Оценка средней разницы методом наименьших квадратов для триамцинолона ацетонид СИ p -уровень, 1-сторонний |
(-15,4, -6,0) p <0,0001 * |
(-16,7, 9,1) p = 0,2798 |
|
Риск снижения последующих приступов подагрического артрита, оценивается по времени к первой вспышки (24 недели) |
||
|
Соотношение риска для триамцинолона ацетонид СИ p -уровень, 1-сторонний |
0,44 (0,32, 0,60) p <0,0001 * |
0,71 (0,29, 1,77) р = 0,2337 |
|
* Обозначает значимый p-уровень ≤0,025. |
||
Результаты исследования безопасности показали увеличение количества случаев неблагоприятных событий после применения канакинумабу по сравнению с триамцинолона ацетонид 66% против 53% пациентов, у которых возникали какие-либо негативные события, и 20% против 10% пациентов, у которых возникали случаи инфекций, в течение 24 недель.
Пациенты пожилого возраста
В целом, эффективность, безопасность и профиль переносимости Иларису у пожилых пациентов (≥ 65 лет) были сопоставимы с таковыми у пациентов в возрасте до 65 лет.
Пациенты на терапии для снижения уратов (ULT)
В клинических исследованиях Иларис безопасно применяли вместе с ULT. В общей популяции исследования пациенты на ULT имели менее выраженное уменьшение боли и снижения риска дальнейших нападений подагрического артрита по сравнению с пациентами, которые не проходили ULT.